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Abstrait

Études de synthèse, d'évaluation biologique et de modélisation de nouveaux dérivés de pyrido[3,4-b] indole en tant qu'agents anticancéreux puissants à large spectre

Shivaputra A Patil, James K Addo, Hemantkumar Deokar, Shan Sun, Jin Wang, Wei Li, D Parker Suttle, Wei Wang, Ruiwen Zhang et John K Buolamwini

Objectif : Il existe un besoin urgent de médicaments contre des tumeurs solides particulièrement difficiles à traiter telles que les cancers du pancréas, du sein triple négatif, du poumon, du côlon, de la prostate métastatique et le mélanome. Ainsi, l'objectif de cette étude était de synthétiser des composés basés sur une modélisation informatique indiquant que la classe de pyrido[3,4-b]indole se lie à MDM2, une nouvelle cible cancéreuse pour laquelle il n'existe toujours pas de médicament sur le marché.

Méthodes : Les composés ont été synthétisés par des méthodes établies et testés pour leur activité antiproliférative contre une large gamme de lignées cellulaires cancéreuses humaines, comprenant les lignées de cancer du côlon HCT116, HPAC, MIA PaCa-2 et Panc-1 pancréatique, MCF-7 et MDA-MB-468 du sein, A375 et WM164 du mélanome, A549 du poumon et LNCaP, DU145 et PC3 du cancer de la prostate. Un amarrage informatique a également été réalisé.

Résultats : Les nouveaux pyrido[3,4-b]indoles synthétisés ont montré une SAR claire en ce qui concerne l'activité antiproliférative, avec une puissante activité anticancéreuse à large spectre avec des IC50 _descendant jusqu'à 80, 130, 130 et 200 nM pour les cellules cancéreuses du sein, du côlon, du mélanome et du pancréas, respectivement. Le 1-naphtyl en C1 combiné au méthoxy en C6 a fourni la meilleure activité antiproliférative. Ainsi, le composé 11 (1-naphtyl-6-méthoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole) a montré la plus grande puissance. Une caractéristique mécaniste des composés en tant que groupe est un arrêt fortement sélectif de la phase du cycle cellulaire G2/M. L'amarrage sur MDM2 a suggéré une interaction de liaison hydrogène entre le 6-méthoxy Tyr106, une interaction hydrophobe avec Val93, des interactions d'empilement pi-pi avec Tyr100 et His96 et des interactions hydrophobes avec Leu54 et Ile99. Un groupe N9-méthyle a perturbé les interactions de liaison, telles que les interactions de liaison H impliquant l'hydrogène N9.

Conclusion : Nous avons identifié une nouvelle série de pyrido[3,4-b]indoles avec une puissante activité anticancéreuse à large spectre contre les cancers les plus agressifs et les plus difficiles à traiter, notamment le cancer métastatique du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules, les cancers du sein triples négatifs et le mélanome mutant BRAFV600E, ainsi que les cancers métastatiques du côlon et de la prostate. Il existe également des preuves de sélectivité envers les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales. Ces composés serviront de nouvelles pistes à partir desquelles de nouvelles thérapies et de nouveaux outils moléculaires pourront être développés pour une grande variété de cancers.