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Abstrait

Inhibiteur de la protéase histo-aspartique (HAP) de Plasmodium falciparum : étude de dépendance et d'amarrage des dérivés de 2-(2-benzoyl-4-méthylphénoxy)quinoléine-3-carbaldéhyde

Aina S Oluwafemi, Adams A Luqman, Bello J Adebayo, Familoni B Oluwole*

Contexte : Les protéases aspartiques possèdent des sites catalytiques pour l'hydrolyse des liaisons peptidiques, ce qui en fait des cibles thérapeutiques potentielles pour les parasites du paludisme. L'inhibition des résidus de protéase histo-aspartique (HAP), d'aspartate (Asp215) et d'histidine (His32) de P. falciparum perturbe la phase de croissance et la capacité à catalyser la dégradation de l'hémoglobine érythrocytaire.

Objectifs : Synthétiser le composé 2-(2-benzoyl-4-méthyl phénoxy) quinoléine-3-carbaldéhyde, par des protocoles d'activation sp ² CH. Réaliser un criblage in silico de cinquante composés hypothétiques pour leur légèreté, leur pharmacocinétique, leur score de bioactivité et leurs affinités de liaison en utilisant le serveur Web Protox II, pour réaliser un criblage virtuel de leur légèreté et de leur conformité à toutes les règles de similarité médicamenteuse. Réaliser une étude d'amarrage moléculaire de l'amarrage des ligands et de dix médicaments antipaludiques de référence contre HAP.

Méthodes : Le 2-(2-benzoyl-4-méthylphénoxy) quinoléine-3-carbaldéhyde a été synthétisé. Un criblage in silico à l'aide du serveur Web Protox II et l'arrangement moléculaire des ligands et de dix médicaments antipaludiques de référence contre HAP ont été réalisés à l'aide des prédictions ADME et de PyRx 0.8 AutoDock Vina Wizard.

Résultats : Neuf composés principaux n'ont montré aucune influence pour les cellules humaines. Les composés principaux étaient généralement élevés ou modérément bioactifs pour six paramètres de score de bioactivité. Le composé A31 était le meilleur médicament de référence. Alors que le composé A31 et la méfloquine n'ont montré aucune interaction avec Asp215 ou His32 dans les poches de liaison, le composé A5 a montré des interactions d'empilement π-π. Il y avait une interaction hydrophobe significative suggérant un bon transport membranaire cellulaire eau-lipide au sein de la protéine Pf HAP, tandis que l'exposition du noyau de quinoléine à une grande surface d'accessibilité au solvant le prédispose à une conformation plus ouverte et à une interaction de liaison avec les cibles résiduelles du site réactif.

Conclusion : Sur la base des paramètres autres de similarité aux médicaments étudiés, le composé A5, 2-(2-benzoyl-4-méthylphénoxy)-7-méthylquinoléine-3-carbaldéhyde, peut être recommandé comme candidat possible pour le développement de nouveaux médicaments antipaludiques conformément à l'objectif 3 des ODD sur la santé et le bien-être.