Conception de médicaments : accès ouvert
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Abstrait

Conception et optimisation de nouveaux inhibiteurs de pompe à efflux utilisant la P-glycoprotéine comme cible

Bondin M et Shoemake C

Ce projet a utilisé le vérapamil comme molécule principale pour la conception itérative de nouveaux médicaments anticancéreux ayant le potentiel d'inhiber la P-glycoprotéine (P-gp), une cible surexprimée dans les cellules malignes. Le dépôt cristallographique de la banque de données protéiques 4M2S, décrivant les coordonnées de liaison de la P-gp liée à la petite molécule antagoniste QZ59-RRR, a été utilisé comme modèle pour cette étude. Deux approches de conception de médicaments ont été employées : la conception de novo et le criblage virtuel (VS). Pour le premier, le logiciel SYBYL ^® -X v1.1 a été utilisé pour générer l'apo-récepteur (récepteur vide) et l'extrait QZ59-RRR. Les deux formes chirales du vérapamil, R et S, ont été esquissées et ancrées dans le récepteur P-gp à l'aide de SYBYL ^® -X v1.1. 20 conformations optimales ont été identifiées et celles possédant la meilleure combinaison d'affinité de liaison de ligand élevée (pKd) et d'énergie de liaison de ligand faible (Kcal mol-1) ont été sélectionnées pour une analyse plus approfondie. Pour chacune de ces dernières, des structures de départ ont été générées sur la base des relations structure-activité (SAR) identifiées dans la littérature et dans Poseview ^® . LigBuilder ^® v1.2 a été utilisé pour générer 560 molécules de novo. Dans l'approche VS, la base de données en ligne ViCi ^® hébergée à l'Université de Hambourg a trouvé 1000 molécules avec des propriétés physico-chimiques similaires aux conformations optimales du Verapamil, qui ont servi de molécules de requête dans cette approche. Celles-ci ont ensuite été ancrées dans le protomol, généré dans SYBYL ^® -X v1.1. 107 des molécules conçues de novo et 988 des molécules de criblage virtuel ont satisfait aux règles de Lipinski. Parmi celles-ci, 88 des molécules conçues de novo avaient un pKd supérieur à celui des modèles et 48 des molécules identifiées par VS avaient un pKd qui dépassait une valeur acceptable fixée arbitrairement de 6. Ces molécules ont ensuite été analysées et utilisées pour proposer un pharmacophore qui pourrait être utilisé comme guide dans la conception ultérieure de modulateurs à haute affinité de la P-gp.