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Abstrait

L'hypoxie physiologique chronique et la concentration élevée de glucose favorisent la résistance de la lignée cellulaire du glioblastome T98G au témozolomide

Anna M. Bielecka et Ewa Obuchowicz

Malgré les nombreuses études menées sur le glioblastome multiforme (GBM) ces dernières années et la mise en œuvre de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses, les taux médians de survie des patients atteints de GBM n'ont pas été améliorés. Un enjeu clé dans la lutte contre une tumeur est d'en connaître la biologie, ce qui n'est possible que dans des conditions de laboratoire reproduisant fidèlement son microenvironnement physiologique. Le GBM est l'une des tumeurs les plus hypoxiques et glycolytiques du système nerveux central. Les données les plus récentes suggèrent que ces deux caractéristiques métaboliques devraient être reconnues comme les marqueurs les plus importants du phénotype agressif du GBM associé à sa résistance à la chimio- et à la radiothérapie. Cependant, jusqu'à présent, l'effet de la modulation du microenvironnement de la tumeur sur l'efficacité des médicaments n'a été évalué que dans quelques études.
Étant donné que l'hypoxie à l'intérieur d'une tumeur crée une protection pour les cellules du GBM contre la chimiothérapie et que la disposition spatiale de l'hypoxie dans le GBM est un processus dynamique (le niveau de pO2 à l'intérieur d'une tumeur est de 0 % à 5 %), nos expériences réalisées sur la lignée cellulaire de glioblastome T98G ont été réalisées dans une gamme de conditions de disponibilité en oxygène, puis comparées aux conditions de laboratoire standard. De plus, l'influence d'une concentration élevée ou standard de glucose ou de sa privation dans le milieu de culture sur l'effet du témozolomide (le médicament chimiothérapeutique standard pour le GBM) a été estimée. Nous avons examiné l'influence du témozolomide sur la viabilité cellulaire, la division et l'apoptose ainsi que sur la migration des cellules tumorales en utilisant les observations en temps réel en accéléré.

Notre étude a montré que les cellules de glioblastome cultivées dans des conditions d'hypoxie chronique étaient presque complètement résistantes à l'effet du médicament. De plus, nous avons observé qu'une disponibilité accrue du glucose dans le microenvironnement du GBM était associée à une résistance accrue du GBM à l'effet cytotoxique du témozolomide dans des conditions hypoxiques, ce qui se manifestait par une augmentation de la viabilité et de la division cellulaires et par une diminution du pourcentage de cellules apoptotiques.