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Abstrait

Analyse bioinformatique : relier la chimiosensibilité et les caractéristiques structurelles 2D des ligands ciblant les protéines kinases dans les branches de l'arbre kinome

David G. Covell

Une stratégie bioinformatique a été proposée pour relier les fragments structurels de la banque de données sur les protéines (PDB) à la bioactivité des protéines kinases (PK) de ChEMBL IC _50. Une procédure bootstrap, basée sur une énumération exhaustive, a été utilisée pour assembleur et évaluation statistiquement des ensembles de fragments enrichis pour les ligands qui ciblent les PK dans des branches séparées de l'arbre kinome. Les résultats ont montré que les sondes composées de six fragments renvoyaient 84 % de prédictions correctes pour les ligands PK sélectifs de branche. Des cartes auto-organisatrices ont été utilisées pour regrouper les sondes enrichies à six fragments et, séparément, les données ChEMBL IC ₅₀ , afin d'identifier les fragments sélectifs de branche et les ligands chimiosélectifs de branche. Un tableau de contingence, basé sur la cooccurrence de ligands chimiosélectifs de branche possédant des fragments sélectifs de branche, utilisés pour les tests exacts d'indépendance de Fisher, a trouvé une récupération moyenne de 44 % pour les ligands chimiosélectifs de branche. Sept pour cent (7 %) de ces cas représentent des correspondances structurelles exactes avec les ligands PDB, y compris huit composés oncologiques approuvés par la Food and Drug Administration (FDA). L'analyse du site de liaison des fragments sélectifs de ramification enrichis pour ces ligands de la FDA a révélé des rôles pour les interactions hydrophobes et non hydrophobes clés. L'extension globale de ces résultats a révélé un sous-ensemble de 402 ligands chimiosélectifs de ramification avec des fragments sélectifs de ramification enrichis, mais sans données cristallographiques, comme candidats pour cibler sélectivement les PK. Ces résultats étendent l'utilisation de l'exploration sélective de fragments de bibliothèques chimiques visant à découvrir des ligands qui ciblent les PK dans des branches kinome distinctes.