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Abstrait

Une étude de liaison expérimentale et computationnelle intégrée identifie le domaine de liaison à l'ADN comme le site de liaison putatif des nouveaux inhibiteurs du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 3 (STAT3) de la pyrimidinetrione

Shan Sun, Peibin Yue, Mingzhu He, Xiaolei Zhang, David Paladino, Yousef Al-Abed, James Turkson et John K Buolamwini

Objectif : Le transducteur de signal et activateur de la transcription 3 (STAT3) est une cible potentielle de médicaments contre le cancer et l'inflammation. Les stratégies visant à bloquer la dimérisation de STAT3 ont dominé la découverte d'inhibiteurs de STAT3, tandis que l'inhibition de la liaison directe STAT3-ADN n'a pas été beaucoup explorée. Cette étude visait à identifier de nouveaux inhibiteurs de STAT3 qui pourraient être développés en sondes ou en produits thérapeutiques, et à étudier leur site de liaison putatif.

Méthodes : Une bibliothèque de composés internes a été criblée contre la liaison STAT3-ADN en utilisant un test de déplacement de mobilité électrophorétique (EMSA). L'inhibition de l'ADN et de l'interaction STAT3:STAT3 ou STAT3:STAT1 et l'activité antiproliférative dans les cellules exprimant STAT3 ou knockout STAT3 ont été testées. La modélisation pharmacophore et 3D-QSAR ; et l'arrimage avec le raffinement de la surface de naissance généralisée par la mécanique moléculaire (MM-GBSA) ont également été entrepris au niveau des domaines de liaison STAT3 SH2 et STAT3 ADN. Une analyse par résonance plasmonique de surface (SPR) a été effectuée pour déterminer les interactions du domaine STAT3. Une synthèse organique a également été entreprise.

Résultats : Les dérivés de pyrimidinetriones ont été identifiés comme de nouveaux inhibiteurs de STAT3, avec une activité à de faibles concentrations micromolaires. L'application de l'analyse 3D-QSAR et de l'analyse d'amarrage avec affinement MM-GBSA a suggéré que les composés se lient à l'interface de liaison STAT3-ADN, et non au domaine SH2 où la plupart des inhibiteurs actuels de STAT3 sont censés se lier. Les résultats ont été confirmés par l'analyse SPR, indiquant que le domaine de liaison à l'ADN (DBD) est le site de liaison putatif de cette nouvelle classe d'inhibiteurs de STAT3. L'analyse a guidé la synthèse de nouveaux composés actifs.

Conclusion : Les pyrimidinetriones ont été identifiées comme de nouveaux inhibiteurs de STAT3 qui se lient au DBD de STAT3. Cette étude est un excellent exemple de l'utilisation de QSAR et de la conception basée sur la structure pour aider à l'identification de sites de liaison de ligands putatifs sur les protéines. Les composés fourniront de nouveaux outils pour étudier la biologie de STAT3 ; et serviront également de pistes potentielles pour le développement de nouvelles thérapies contre STAT3 pour combattre ou étudier des maladies telles que le cancer et l'inflammation.