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Abstrait

Une approche d'amarrage moléculaire pour l'inhibition médicamenteuse des molécules d'adhésion des cellules endothéliales associées à la progression du cancer du poumon à petites cellules

Akshay P. Kulkarni

Le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est une forme métastatique agressive et multi-stades du cancer du poumon qui représente environ 13 % de tous les cas de cancer du poumon, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 6 %, principalement en raison de sa composante métastatique. L'objectif du SCLC métastatique a été d'inhiber la communication entre les cellules tumorales circulantes du SCLC et les molécules d'adhésion cellulaire (CAM) sur les cellules endothéliales, que les cellules cancéreuses utilisent pour faciliter la transmigration vers un site tissulaire secondaire après s'être détachées de la tumeur primaire. Il est bien connu que plusieurs CAM sont impliquées dans la transmigration du SCLC ; cependant, en raison des différentes structures des superfamilles de CAM impliquées dans la communication, des inhibiteurs efficaces de plusieurs CAM n'ont pas été reconnus. Cette étude présente une approche de modélisation moléculaire in silico pour trouver des inhibiteurs puissants de plusieurs molécules d'adhésion cellulaire impliquées dans les métastases du SCLC, notamment ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine et P-sélectine. À partir de la base de données ZINC15, 13 ligands de structure similaire à la Manassantin A et au Casearinol A, deux puissants inhibiteurs de la E-sélectine et de l'ICAM-1, ont été obtenus et examinés selon la règle de Lipinski de 5. Après avoir prétraité les protéines et les ligands pour l'amarrage, les ligands ont été amarrés en aveugle à chaque CAM via AutoDock 4.0, et les affinités de liaison pour chaque interaction ont été enregistrées. Les résultats de l'amarrage ont révélé quatre ligands (ligands 8, 9, 10, 12) qui ont enregistré des affinités de liaison significativement plus élevées que celles de la Manassantin A et du Casearinol A pour la E-sélectine, la P-sélectine et la VCAM-1, tandis que le ligand 11 (ZINC000146747094) a enregistré des affinités de liaison plus élevées que les deux témoins dans les quatre groupes de molécules d'adhésion cellulaire. Cette étude a identifié des inhibiteurs puissants contre plusieurs molécules d'adhésion cellulaire impliquées dans la progression tumorale du SCLC. Les expériences futures devraient tester ces inhibiteurs in vitro sur des lignées cellulaires SCLC pour vérifier les affinités de liaison.