Journal des antiviraux et des antirétroviraux
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Abstrait

Cinétique virale du mutant Y448H de la polymérase NS5B du VHC chez les patients traités par l'inhibiteur du VHC Tegobuvir (GS-9190)

Karin S. Ku, Derrick D. Goodman, Andrew S. Bae, Michael D. Miller, Hongmei Mo et Evguenia S. Svarovskaia

Le tégobuvir (GS-9190) est un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la polymérase NS5B du virus de l'hépatite C (VHC) qui inhibe efficacement la réplication du VHC chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 (GT). La mutation Y448H du gène NS5B était la mutation la plus fréquemment sélectionnée chez les patients recevant du tégobuvir. Dans cette étude, nous avons utilisé la PCR spécifique à l'allèle (AS-PCR) pour surveiller la cinétique de Y448H et estimer les niveaux préexistants de Y448H chez les patients infectés par le VHC et les cellules réplicons. L'ASPCR Y448H a été développé avec un seuil de test de 0,5 % pour tester les cellules réplicons traitées par le tégobuvir et les échantillons de patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont reçu une monothérapie au tégobuvir pendant 8 jours. Par séquençage de population, Y448H n'a pas été détecté au départ dans les échantillons de sérum d'aucun des 65 patients inclus dans l'étude. En utilisant la méthode AS-PCR plus sensible, Y448H a été évalué chez 62/65 patients au départ et détecté à > 0,5 % chez 5/62 patients. Des échantillons longitudinaux de patients ont été testés pour surveiller la cinétique de réplication de Y448H pendant la monothérapie de 8 jours par tegobuvir. La cinétique de réplication du virus mutant a été utilisée pour extrapoler une fréquence médiane de référence de Y448H de 0,025 % (-3,6 log10). Pour la sélection in vitro des cellules réplicons GT 1b traitées au tegobuvir, les niveaux préexistants de Y448H ont été également estimés à 0,015 % (-3,8 log10). Les niveaux préexistants de la variante Y448H résistante aux médicaments suggèrent une réduction maximale de 3,6 log10 de l'ARN du VHC pendant la monothérapie avec des doses optimales d'inhibiteurs de la polymérase non nucléosidique NS5B qui sélectionnent Y448H. Ces résultats aident à prédire la réponse virale du patient et à concevoir des études pour obtenir au mieux une réponse antivirale maximale.