Journal d'immunologie clinique et cellulaire
Libre accès

Abstrait

L'inhibition de la tyrosine kinase régule les changements immunitaires systémiques précoces et module la réponse neuro-immune dans l'alpha-synucléinopathie

Michaeline L. Hebron, Irina Lonskaya, Paul Olopade, Sandra T. Selby, Fernando Pagan et Charbel EH Moussa

Objectifs : La neuro-inflammation est fréquente dans les α-synucléinopathies et les tauopathies ; et des preuves suggèrent un lien entre la tyrosine kinase Abl et la neurodégénérescence. Abl régule à la hausse l'α-synucléine et favorise l'hyperphosphorylation de Tau (p-Tau), tandis que les inhibiteurs d'Abl facilitent la clairance autophagique.
Méthodes : Un modèle d'α-synucléinopathie abritant l'α-synucléine mutante humaine A53T et présentant une augmentation concomitante de p-Tau murine a été utilisé pour déterminer la réponse immunologique à l'inhibition d'Abl.
Résultats : Des altérations de l'immunité cérébrale liées à l'âge, notamment la perte d'IL-10 et une diminution des taux d'IL-2 et d'IL-3 ont été observées chez les souris A53T âgées. Les CCL2 et CCL5 cérébraux ont diminué, mais CX3CL1 est resté constamment élevé. Les jeunes souris A53T ont présenté des profils immunitaires systémiques et centraux différentiels parallèlement à une augmentation des marqueurs sanguins de l'immunité adaptative, suggérant une réponse immunitaire systémique précoce. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), dont le nilotinib et le bosutinib, ont réduit l'alpha-synucléine et la p-Tau cérébrales et périphériques et ont modulé les réponses immunologiques sanguines. Les ITK n'ont pas affecté l'IL-10 cérébrale, mais ils ont modifié les niveaux de tous les marqueurs immunitaires sanguins mesurés, à l'exception de CX3CL1. Les ITK ont modifié la morphologie de la microglie et réduit le nombre d'astrocytes et de cellules dendritiques, suggérant une régulation bénéfique de la microglie.
Conclusions : Ces données indiquent que l'inhibition de la tyrosine kinase affecte la neuro-inflammation via des changements précoces du profil immunitaire périphérique, conduisant à une modulation de la réponse neuro-immune à l'alpha-synucléine et à la p-Tau.