Journal de la leucémie
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Abstrait

Réfractarité du traitement aux inhibiteurs de la voie de signalisation dans la leucémie lymphoïde chronique

Nawar Maher*, Samir Mouhssine, Gianluca Gaidano

Les options thérapeutiques pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) reposent sur des inhibiteurs de voie ciblant la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou le lymphome à cellules B de type 2 (BCL2), tandis que l'utilisation de la chimio-immunothérapie (CIT) est limitée aux contextes où les inhibiteurs de voie ne sont pas disponibles ou accessibles. Les biomarqueurs de la réfractarité au traitement à la CIT comprennent le statut non muté des gènes variables de la chaîne lourde des immunoglobulines et les altérations génétiques de TP53 , NOTCH1 et BIRC3 . Les mutations acquises des gènes BTK et PLCG2 représentent les mécanismes de résistance les plus courants chez les patients recevant un traitement à base d'inhibiteurs covalents de BTK (BTKi). Les mutations BTK les plus fréquentes sont C481S et C481R et altèrent la liaison du médicament à sa cible. Les mutations de PLCG2 favorisent la signalisation du récepteur des cellules B malgré l'inhibition de BTK. Récemment, plusieurs mutations ponctuelles de BTK provoquant une résistance acquise aux BTKi non covalents ont été rapportées, notamment T474I , L528W , A428D , M437R et V416L . Concernant les inhibiteurs de BCL2 (BCL2i), de multiples mutations affectant le gène BCL2 réduisent ou entravent l'affinité de liaison entre le vénétoclax BCL2i et la protéine anti-apoptotique BCL2. La substitution G101V est la mutation BCL2 la plus courante et réduit la réponse clinique au vénétoclax. Plusieurs mutations BCL2 supplémentaires ont été détectées chez les patients atteints de LLC résistants au vénétoclax. Il est intéressant de noter que la perte de 8p et le gain de 1q acquis se produisent chez une fraction des patients résistants au vénétoclax et dérégulent l'expression du gène anti-apoptotique MCL1 . Les cellules leucémiques caractérisées par une perte de 8p et un gain de 1q présentent une résistance accrue au vénétoclax et présentent une sensibilité accrue à l'inhibition de MCL1 . La connaissance des mécanismes moléculaires de la résistance aux inhibiteurs de cette voie peut aider à mieux comprendre le séquençage et la résistance croisée des médicaments disponibles et peut contribuer à la conception d’un algorithme de médecine de précision à appliquer au patient atteint de LLC.