Journal of Glycomics & Lipidomics
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Abstrait

L'impact des bloqueurs du système rénine-angiotensine sur le pronostic des cancers du poumon : une revue systématique et une méta-analyse conformes à Prisma.

Ning Wang

L'impact des médicaments antihypertenseurs inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) sur les résultats cliniques des patients atteints de cancer du poumon reste controversé. Cette méta-analyse a été menée pour étudier l'association entre l'utilisation d'IEC/ARA et la survie des patients atteints de cancer du poumon. Les études éligibles ont été identifiées en effectuant une recherche dans Pubmed, Embase et la bibliothèque Cochrane jusqu'en février 2017. Les rapports de risque groupés (HR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés pour l'effet des IEC/ARA sur la survie du cancer du poumon. L'hétérogénéité et la sensibilité ont également été analysées. Nous avons finalement inclus 9 études éligibles (8 articles) avec un nombre total de 29 156 patients dans cette méta-analyse. Nos résultats ont montré que l'utilisation d'IEC/ARA était associée à une survie globale (SG) favorable (HR, 0,86 ; IC à 95 %, 0,76-0,98) chez les patients atteints de cancer du poumon. Français De plus, l'association significative a été trouvée dans le sous-groupe du stade clinique avancé (IIIb à IV) (HR, 0,77 ; IC à 95 %, 0,64-0,92) et du carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) (HR, 0,78 ; IC à 95 %, 0,65-0,93). Cependant, aucune association significative n'a été révélée entre l'utilisation d'IEC/ARA et la survie sans progression (SSP) (HR, 0,84 ; IC à 95 %, 0,70-1,02). Les IEC/ARA prolongent statistiquement de manière significative la SG des patients atteints de cancer du poumon, en particulier au stade clinique avancé ou chez les patients atteints de CPNPC. Cependant, ils n'ont pas d'impact démontrable sur la SSP. Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer chez les hommes et la deuxième cause de décès par cancer (après le cancer du sein) chez les femmes dans le monde, responsable d'environ 1,6 million de décès par an. Malgré les progrès réalisés ces dernières années dans le diagnostic et le traitement, le pronostic des patients atteints de cancer du poumon reste insatisfaisant. Afin de soulager davantage les symptômes et de prolonger la survie, des efforts importants ont été déployés pour rechercher des agents potentiellement efficaces. Récemment, une attention croissante a été accordée aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine (RASB) en tant que facteurs potentiels influençant la progression et la mortalité du cancer du poumon. Le système rénine-angiotensine (RAS) a été associé à la croissance tumorale et sa molécule de signalisation clé est l'angiotensine II (Ang II). L'effet promoteur de tumeur de l'Ang II semble être médié par un récepteur couplé à la protéine G connu sous le nom de récepteur de l'angiotensine de type 1 (AT1R), dont l'expression a été signalée comme étant augmentée dans les tissus cancéreux. En effet, une corrélation positive a été trouvée entre le niveau d'expression de  AT1R dans les tissus tumoraux et le stade clinique du cancer. En effet, un niveau plus élevé a été détecté à un stade avancé. Bien que le mécanisme concret derrière le processus de promotion tumorale de l'Ang II reste flou, plusieurs aspects pertinents ont été discutés : (1) L'Ang II se lie à l'AT1R et la voie de la protéine G est alors activée, suivie d'une expression accrue de facteurs liés à la croissance cellulaire, tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur de croissance épidermique (EGF), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1) et le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF). Ces facteurs peuvent favoriser la prolifération tumorale et l'angiogenèse. (2) L'interaction de l'Ang II et de l'AT1R conduit à la transactivation de certains récepteurs, tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L'expression et l'activité accrues de ces récepteurs ont déjà été démontrées comme étant associées à l'angiogenèse et aux métastases des cellules tumorales. (3) L'inflammation et le stress oxydatif sont également régulés par la liaison de l'Ang II à l'AT1R, libérant une série de médiateurs pro-inflammatoires comme le TNF-α, les ROS et diverses prostaglandines. De plus, les cytokines inflammatoires sont liées à la cachexie cancéreuse. Collectivement, l'Ang II et l'AT1R jouent un rôle crucial dans l'initiation et le développement de la tumeur en stimulant la prolifération, l'angiogenèse et l'inflammation. Les effets de l'Ang II peuvent être inhibés par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (RASB), notamment les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA). Les IEC empêchent la production d'angiotensine II en inhibant les enzymes de conversion de l'angiotensine (IEC) tandis que les ARA bloquent sélectivement la liaison de l'angiotensine II à l'AT1R. De plus, en tant qu'inhibiteurs des métalloprotéinases, les IEC pourraient empêcher directement la progression du cancer puisque la métalloprotéinase est liée aux métastases tumorales. Par conséquent, les IEC/ARA sont très prometteurs pour une activité antitumorale. Des études précliniques ont suggéré que les RASB pourraient diminuer la croissance tumorale, inhiber l'angiogenèse associée à la tumeur et améliorer la survie au cancer, mais les données cliniques sont mitigées. Les résultats des études observationnelles chez les patients atteints d'un cancer du poumon sont controversés et le potentiel des IEC/ARA dans le traitement du cancer n'est pas encore entièrement compris. Afin de faire la lumière sur les rôles possibles des IEC/ARA dans le traitement antitumoral, nous avons mené une méta-analyse pour déterminer l'impact des IEC/ARA sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) chez les patients atteints d'un cancer du poumon. Une recherche systématique de la littérature et une analyse quantitative ont été menées et rapportées selon un protocole prédéfini suivant les lignes directrices « Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses » (PRISMA). Une recherche systématique de la littérature pour les études éligibles a été menée dans Pubmed, Embase et la bibliothèque Cochrane depuis sa création jusqu'en février 2017. Les mots-clés et termes de rubriques médicales (MeSH) suivants ont été utilisés : antihypertenseur, bloqueurs du système rénine-angiotensine, RASB,inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, ARA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II de type 1, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ET néoplasie pulmonaire, néoplasie pulmonaire, cancer du poumon, cancer pulmonaire, cancer du poumon, ET étude observationnelle, étude de cohorte, étude cas-témoins, essai clinique. Les revues, les rapports de cas et les éditoriaux ont été considérés comme non qualifiés. Nous avons également recherché les listes de référence de tous les articles pertinents afin d'identifier d'autres articles potentiellement éligibles. Deux évaluateurs ont indépendamment examiné les articles par titre et résumé en fonction de critères d'éligibilité prédéfinis. Les études ont été incluses si elles répondaient aux critères d'inclusion suivants : (1) la conception de l'étude était une étude de cohorte ou une étude cas-témoins ou un essai contrôlé randomisé ; (2) l'étude a évalué l'utilisation des IEC/ARA dans la population étudiée ; (3) l'étude a utilisé des résultats cliniquement pertinents tels que la SSP, la SG, la récidive tumorale ou les métastases. Les divergences entre les listes d'articles à inclure des deux évaluateurs ont été résolues par discussion. Lorsque deux études ou plus avaient des échantillons d'étude qui se chevauchaient, seule l'étude la plus récente ou la plus complète a été prise en compte dans l'analyse. Deux auteurs ont effectué l'extraction des données de manière indépendante, les désaccords étant résolus par consensus ou par un troisième auteur expérimenté. Les données extraites comprenaient le nom du premier auteur, l'année de publication, le pays, l'âge, le type d'histologie, le stade du cancer, la population selon le type d'IEC et d'ARA, la période de suivi, les résultats, les rapports de risque (RR) avec les intervalles de confidentialité à 95 % correspondants (IC à 95 %) et les covariables ajustées. Si plusieurs RR étaient rapportés, nous avons choisi celui avec l'ajustement le plus complet pour notre méta-analyse. Si seules les courbes de Kaplan-Meier étaient disponibles, les données ont été calculées à partir des courbes de survie et l'estimation du RR a ensuite été réalisée par la méthode rapportée par Tierney et al. L'évaluation de la qualité des études incluses dans cette méta-analyse a été évaluée à l'aide des critères de l'échelle de Newcastle Ottawa (NOS). Le score le plus élevé sur un total de neuf points indiquait la qualité la plus élevée, et les études qui répondaient à 5 ou plus des critères de la NOS étaient considérées comme de qualité adéquate pour la méta-analyse. Dans cette méta-analyse, nous avons calculé les HR groupés avec leurs IC à 95 % correspondants pour évaluer la signification pronostique de l'utilisation d'IEC/ARA chez les patients atteints de cancer du poumon, et un HR supérieur à 1 impliquait un pronostic inférieur pour les patients utilisant des IEC/ARA. Nous avons utilisé une approche de modèle à effets aléatoires pour nos méta-analyses afin de tenir compte de l'hétérogénéité au sein des études et entre elles. L'hétérogénéité statistique des estimations d'effet a été réalisée à l'aide du test Q de Cochran et de la statistique I-carré de Higgins, et les valeurs I2 ≥ 50 % ont indiqué une hétérogénéité significative. Pour des analyses supplémentaires, une méta-analyse de sous-groupe a été réalisée en fonction de l'histologie (CPNPC ou cancer du poumon), du type de médicament (IEC ou ARA) et du stade tumoral (I-IIIa ou IIIb-IV) respectivement.Une analyse de sensibilité a été réalisée par omission séquentielle d'études individuelles pour examiner la stabilité des résultats dans cette méta-analyse. Le biais de publication a été évalué par le test d'Egger et le graphique en entonnoir de Begg. Nous avons effectué toutes les analyses à l'aide du logiciel STATA (version 12.0, Stata Corp, College Station, Texas, États-Unis). Une valeur de p bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme significative dans les tests statistiques.