Journal d'immunologie clinique et cellulaire
Libre accès
ISSN: 2155-9899
ISSN: 2155-9899
Mohamed Khass, Peter D Burrows et Harry W Schroeder
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune multifactorielle caractérisée par le dépôt d'auto-anticorps liant l'ADN double brin dans divers organes du corps. Ces anticorps résultent d'un manque de contrôle de la composition du répertoire des lymphocytes B. Le développement d'un répertoire optimal de lymphocytes B dépend de la composition en acides aminés et des caractéristiques physicochimiques au centre du site de liaison de l'antigène, la troisième chaîne lourde de la région déterminant la complémentarité (CDR-H3). Le contrôle du répertoire implique une sélection positive des acides aminés hydrophiles tels que la tyrosine et une sélection négative des acides aminés hydrophobes et chargés, en particulier ceux contenant de l'arginine dans le CDR-H3. Les anticorps anti-ADN double brin présents chez les patients atteints de LED existent chez les individus sains mais à de faibles niveaux, car les lymphocytes B spécifiques de l'ADN double brin sont supprimés du répertoire, mais amplifiés chez les patients atteints de LED. Ces anticorps contiennent des résidus d'arginine dans CDR-H3, en particulier aux positions 99-102, où ils sont positionnés pour se lier aux groupes phosphates chargés négativement sur le squelette de l'ADN. Trois intervalles génomiques, à savoir sle1 sur le chromosome 1, sle2 sur le chromosome 4 et sle3 sur le chromosome 7, se sont avérés être associés à la sensibilité au LES. Nous avons émis l'hypothèse que le développement d'anticorps de liaison à l'ADN double brin dans le LES pourrait résulter d'un échec de contrôle de la composition en acides aminés de CDR-H3. Nous avons suggéré que les loci congéniques du LES pourraient avoir des effets uniques en permettant la survie/expansion des cellules B exprimant ces anticorps auto-réactifs. Notre stratégie consistait à modifier la composition de CDR-H3 en modifiant la composition germinale des segments du gène DH. Nous avons créé un allèle altéré ΔD-iD enrichi en arginine tout en étant appauvri en tyrosine aux positions 99-102. Nous avons ensuite étudié l'influence de différents loci du LES sur le développement et le maintien des cellules B porteuses de l'arginine CDR-H3. Ces résultats étayent notre hypothèse selon laquelle la sélection des cellules B périphériques est altérée par la présence d'allèles congéniques du LES, permettant le passage de cellules B capables de produire des anticorps autoréactifs se liant à l'ADN double brin. Ces résultats pourraient aider au développement de thérapies visant à supprimer l'auto-immunité dans le LES.