Andrologie-Open Access
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Abstrait

Margaret Jones

Contexte : Les récepteurs nucléaires (NR) et les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) sont deux voies principales de transduction du signal distinctes mais étroitement régulées des cellules eucaryotes. Le récepteur aux androgènes (AR) et la protéine de liaison aux éléments sensibles à l'AMPc (CREB) sont respectivement des facteurs de transcription (TF) classiques des voies des NR et des GPCR. Alors que les connaissances émergentes suggèrent des interactions fonctionnelles entre les deux TF, une étude mécanistique détaillée fait défaut. Méthodes : Les translocations sous-cellulaires dynamiques d'AR et de CREB en réponse à l'activation de l'une ou des deux voies de signalisation ont été étudiées dans des cellules vivantes à l'aide de la microscopie confocale laser. Les activités transcriptionnelles des deux TF ont été évaluées par les activités des promoteurs cibles apparentés. Résultats : AR et CREB résidaient respectivement dans le cytoplasme et le noyau, tous deux de manière diffuse, et tous deux étaient transcriptionnellement silencieux, en l'absence d'activation des androgènes ou de la PKA. AR s'est transloqué vers des foyers sous-nucléaires et est devenu transcriptionnellement actif en présence de dihydrotestostérone (DHT). Français CREB a subi une formation de foyers sous-nucléaires et une activation transcriptionnelle similaires en présence de forskoline (FSK), un stimulateur de la PKA. Dans un sous-ensemble de cellules où l'AR résidait de manière diffuse dans le noyau en l'absence de DHT, la FSK a transloqué l'AR vers des foyers sous-nucléaires et a rendu l'AR transcriptionnellement actif. La DHT a transloqué l'AR et CREB vers environ 300 foyers sous-nucléaires où les deux TF étaient co-localisés. Ce processus a conduit à l'activation transcriptionnelle de l'AR mais pas de CREB. La stimulation des cellules par la FSK et la DHT n'a pas modifié les foyers de co-localisation AR-CREB, bien que l'activité transcriptionnelle de l'AR médiée par la DHT ait été renforcée tandis que l'activité transcriptionnelle de CREB induite par la FSK ait été réduite. Conclusion : L'AR lié aux androgènes et le CREB activé par la PKA sont transloqués vers les mêmes foyers sous-nucléaires où les deux TF sont soumis à des régulations croisées mutuelles et différentielles de telle sorte que CREB améliore la transactivation de l'AR médiée par la DHT tandis que l'AR lié au ligand supprime la transactivation de CREB induite par la PKA. Mots-clés : Récepteur aux androgènes ; CREB ; Régulation de la transcription ; Localisation subcellulaire ; Cellules vivantes. Abréviations : AR : récepteur aux androgènes ; ARE : élément sensible aux androgènes ; CBP : protéine de liaison à CREB ; CFP : protéine fluorescente cyan ; CRE : élément sensible à l'AMPc ; CREB : protéine de liaison à l'élément sensible à l'AMPc ; DHT : dihydrotestostérone ; ER : récepteur aux œstrogènes ; FSK : forskoline ; GFP : protéine fluorescente verte ; GPCR : récepteur couplé aux protéines G ; GR : récepteur aux glucocorticoïdes ; HSP : protéine de choc thermique ; MMTV : virus des tumeurs des mammifères de la souris ; NLS : signal de localisation nucléaire ; NR : récepteur nucléaire ; SF1 : facteur stéroïdogène 1 ; SRC1 : coactivateur du récepteur stéroïdien 1 ; TF : facteur de transcription ; TIF 2 : facteur intermédiaire transcriptionnel 2.