Journal des antiviraux et des antirétroviraux
Libre accès

Abstrait

L'inhibition par siRNA de TIGAR hypersensibilise les cellules transformées par le virus du papillome humain à l'apoptose induite par les médicaments de chimiothérapie qui provoquent un stress oxydatif

Lacin Yapindi, Brenda Y. Hernández, Robert Harrod

Les sous-types à haut risque de papillomavirus humains (HPVH) (HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 et HPV45) infectent et transforment de manière oncogène les cellules épithéliales et provoquent des carcinomes épidermoïdes et des adénocarcinomes associés au développement du cancer du col de l'utérus et de sous-ensembles de cancers de la vulve, du vagin, du pénis et de l'anogénital, ainsi que des carcinomes oropharyngés de la tête et du cou qui ont souvent un pronostic clinique défavorable. Il a été démontré que de nombreux cancers contiennent des niveaux élevés de TIGAR (TP53-Induced Glycolysis and Apoptosis Regulator), une enzyme glycolytique et un effecteur antioxydant qui est fréquemment corrélé à un phénotype tumoral agressif et sert de déterminant de la résistance au traitement. Nous avons donc testé si l'inhibition de l'expression de la protéine TIGAR par siRNA pouvait sensibiliser les cellules HeLa transformées par HPV18 aux agents de chimiothérapie génotoxiques (c.-à-d. cisplatine, étoposide, doxorubicine et 4-hydroxycyclophosphamide) qui induisent un stress oxydatif et des dommages à l'ADN. Nous démontrons ici que l'inactivation par siRNA de TIGAR hypersensibilisait les cellules HeLa à de faibles concentrations, autrement sous-inhibitrices, de ces médicaments et induisait de manière marquée l'apoptose cellulaire, par rapport à un contrôle négatif d'oligonucléotides d'ARN brouillé (scrRNA) ou à une lignée cellulaire de fibroblastes humains immortalisés non transformés, HFL1. Ces résultats suggèrent que l'inhibition thérapeutique de TIGAR pourrait hypersensibiliser les cellules tumorales cervicales HPV+ à de faibles concentrations de médicaments de chimiothérapie qui induisent des dommages oxydatifs à l'ADN, ce qui pourrait potentiellement conduire à des résultats cliniques plus favorables en réduisant les effets secondaires indésirables de ces médicaments anticancéreux et en les rendant plus tolérables pour les patients. Nos études ont en outre montré que l'inhibition de TIGAR par siRNA sensibilise les cellules HeLa HPV18+ à l'apoptose induite par le 4-hydroxycyclophosphamide, un agent alkylant l'ADN auquel ces cellules seraient résistantes, ce qui fait allusion à un autre avantage possible du ciblage de TIGAR dans les stratégies de traitement combinatoire contre les cancers induits par des virus.