Chimiothérapie : Libre accès
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Abstrait

RXDX-107, un ester alkylique dodécanol de bendamustine, démontre une plus grande stabilité et une large activité antitumorale dans plusieurs modèles précliniques de tumeurs solides

Martin L, Johnson M, Patel R, Walsh C, Chua P, Tindall E, Shoemaker R, Oliver J, Lin R et Li G

Objectif : Le RXDX-107 est un ester alkylique dodécanol de bendamustine encapsulé dans de l'albumine sérique humaine (HSA) pour former des nanoparticules. L'activité antitumorale de la bendamustine dans les tumeurs solides malignes a été moins impressionnante, en partie en raison de sa courte demi-vie. Le RXDX-107 a été conçu pour prolonger la demi-vie et améliorer la biodistribution tissulaire par rapport à la bendamustine, ce qui peut se traduire par une efficacité et une tolérance supérieures chez les patients atteints de tumeurs solides.

Conception expérimentale : L'activité antitumorale du RXDX-107 a été mesurée dans un test d'antiprolifération cellulaire , dans des modèles de xénogreffes dérivées de lignées cellulaires (CDX) et dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX). Le mécanisme d'action et les propriétés pharmacodynamiques ont été mesurés par test des comètes. L'accumulation tumorale a été mesurée par une nouvelle méthode LC-MS/MS.

Résultats : Dans des études antiprolifératives in vitro , le RXDX-107 a montré une cytotoxicité dose-dépendante contre plusieurs lignées cellulaires de tumeurs solides. Alors que la CI50 du RXDX-107 était comparable à celle de la bendamustine, le RXDX-107 a montré une destruction cellulaire plus complète. Le RXDX-107 a montré des propriétés pharmacodynamiques améliorées , notamment une induction plus forte de pH2AX (un biomarqueur des dommages à l'ADN) et une formation plus élevée de liaisons croisées interbrins (ICL). Le RXDX-107 réduit significativement la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe de CPNPC humain. Le RXDX-107 a également montré des activités antitumorales en monothérapie, notamment une régression tumorale dans plusieurs modèles PDX de tumeurs solides, notamment le cancer du sein, du poumon et de l'ovaire. De plus, les données sur le mode d'action montrent une libération lente et soutenue de la bendamustine à partir du RXDX-107 et une accumulation intratumorale élevée du RXDX-107.

Conclusions : Nos données précliniques démontrent une activité antitumorale puissante et large du RXDX-107 sur une variété de types de tumeurs solides et soutiennent le développement clinique ultérieur de ce nouveau candidat médicament pour le traitement des tumeurs solides.