ISSN: 2153-0637
Morris H Baslow
La maladie de Canavan (MC) est une leucodystrophie spongiforme humaine rare mais répandue dans le monde entier, associée à des erreurs innées affectant l'activité de l'aspartoacylase (ASPA), une enzyme fortement exprimée dans les oligodendrocytes qui hydrolyse le N-acétylaspartate (NAA). L'absence d'activité de l'ASPA est associée à l'incapacité des oligodendrocytes à construire ou à maintenir les gaines de myéline enveloppant les axones. La principale source de NAA dans le cerveau est les neurones, des cellules qui le synthétisent mais ne peuvent pas le cataboliser. Les neurones synthétisent également le N-acétylaspartylglutamate (NAAG) à partir du NAA et du glutamate, mais ne peuvent pas non plus cataboliser cette substance. Pour leur métabolisme, ces substances sont libérées dans le liquide extracellulaire et sont métabolisées respectivement par l'ASPA des oligodendrocytes et la peptidase NAAG des astrocytes. Une hypothèse a été émise, suggérant que la cause de la composante leucodystrophique de la MC était due à la libération de NAAG par les neurones au niveau des nœuds de la substance blanche de Ranvier, à son catabolisme par les astrocytes formant NAA et à une augmentation de la pression osmotique-hydrostatique résultant de son accumulation au niveau de ces nœuds en raison du manque d'activité de l'ASPA. Dans cette communication, nous fournissons des preuves à l'appui de cette hypothèse et commentons la cause et le traitement possible de la MC humaine. Nous attirons l'attention sur une étude récente dans laquelle une construction d'aspartoacylase génétique du virus adéno-associé humain (ASPA) a été insérée par hasard dans la « mauvaise » cellule et, en redirigeant son traitement métabolique, a sauvé un modèle murin de la maladie de Canavan (MC). Après avoir obtenu une guérison globale, y compris une amélioration des performances motrices, ces auteurs ont été incités à « émettre l'hypothèse » que l'expression d'ASPA dans une cellule gliale non oligodendrocyte, les astrocytes, pourrait être impliquée. Cela a ensuite été vérifié à l'aide de marqueurs cellulaires appropriés. Dans cette communication, nous fournissons des contextes métaboliques, physiologiques et cellulaires ainsi qu'un mécanisme plausible pour évaluer cette découverte remarquable. La MC est une maladie autosomique récessive due à des erreurs innées résultant de plus de 100 mutations différentes dans lesquelles l'ASPA exprimée par les oligodendrocytes est inactive. La MC est une maladie rare dans la mesure où il n'existe que quelques centaines de cas humains dans le monde à un moment donné. Spatialement, elle est distribuée parmi toutes les races du monde, mais elle est particulièrement répandue dans la population juive ashkénaze du nord de la Russie. ASPA and N-acetyl-L-aspartate (NAA), its natural substrate synthesized by neurons and maintained at high mM levels in both gray matter (GM) and white matter (WM), are clearly important for normal brain function as evidenced by these inborn metabolic errors. NAA is present in every human brain thus far examined except one, and in almost every other vertebrate brain examined. CD is manifested clinically as a spongiform leukodystrophy and is characterized by early onset, megalocephaly and a progressive loss of functions, generally leading to early mortality. Children with CD may appear relatively normal at birth but fail to reach typical milestones in development. An early subjective sign is the loss of ability to maintain their head in an upright position when being held. Other important clinical characteristics of CD are the buildup of high mM concentrations of NAA in brain, signs of WM pathology and presence of high concentrations of NAA in urine. Many therapeutic approaches to treatment of CD have been tried but with little success. Among these are the use of lithium in both animals and humans. Lithium treatment rapidly brings brain and urine NAA down to normal levels, but fails to achieve rescue of the spongiform demyelination in CD. There are still rarer mild cases of CD, with some individuals surviving for decades and having normal or near normal functionality although presenting with elevated NAA in brain and urine. The values for residual enzyme activity were derived from transfecting HEK293 cells with mutated genes and measuring residual expressed ASPA activity against the normal gene. These cases, although imperfectly associated with the amount of residual activity of the ASPA enzyme protein, are highly significant in that they show (1) that an elevated level of NAA in whole brain by itself does not cause CD, and (2) that a small amount of residual ASPA activity (<1 to 12.4 %) may rescue CD. The imperfect association between residual ASPA protein activity and mild cases of human CD may be explained by the presence of a second non-specific acylase that has been observed to be expressed by cultured rat astrocytes and that has some activity against NAA. The Tri-Cellular Metabolism of NAA ,ASPA and NAA are part of a unique tri-cellular metabolic system in brain wherein NAA is made in neurons from acetyl Co-enzyme A and L-aspartate by NAA synthase and is then used to synthesize an L-glutamate (Glu) adduct, the neurotransmitter N-acetylaspartylglutamate (NAAG), via NAAG synthase 6Les neurones ne peuvent métaboliser davantage aucune de ces substances et pour leur hydrolyse, elles doivent être libérées dans le liquide extracellulaire (ECF). NAAG est ciblé sur le récepteur métabotropique du glutamate 3 (mGluR3) à la surface des astrocytes et lors de l'amarrage est clivé en Glu et NAA par la peptidase NAAG. Le Glu peut être converti en glutamine pour être recyclé vers les neurones, mais le produit NAA ne peut pas être hydrolysé davantage par les astrocytes car ils n'expriment pas l'ASPA et il doit être libéré vers les oligodendrocytes qui expriment cette enzyme. Ce système nécessite le fonctionnement coordonné de quatre enzymes, deux anaboliques et deux cataboliques, exprimées dans trois types de cellules différents et un récepteur spécifique pour son achèvement. Erreurs innées dans le métabolisme de NAA et NAAG et leurs pathologies cérébrales humaines associées NAA et NAAG sont tous deux dynamiques et se renouvellent toutes les 14 à 16 heures. Bien que la fonction de ce système dans son ensemble ne soit pas encore claire, une hypothèse suggère que le rôle du complexe peptidase mGluR3-NAAG de surface des astrocytes est de libérer le Glu du NAAG pour signaler via les astrocytes les besoins continus en énergie et en oxygène d'un neurone afin d'augmenter le flux sanguin focal. Le NAAG est un neurotransmetteur spécifiquement ciblé sur les astrocytes, les composants cellulaires clés du couplage neurovasculaire dans la GM et la WM. Si tel est le cas, toute réduction de ce processus pourrait être préjudiciable et toute amélioration bénéfique pour la fonction neuronale. L'absence complète d'activité ASPA entraîne la forme sévère de MC humaine et l'absence complète d'activité NAA synthase dans un seul cas humain connu entraîne une hypoacétylaspartie, une erreur innée où ni le NAA ni le NAAG ne sont produits. Dans ces deux conditions humaines, il existe de profondes conséquences négatives observées cliniquement. Cependant, chez les rongeurs, les effets de déficits enzymatiques similaires, naturels ou artificiels, sont beaucoup moins graves.