Laxminarayan Bhat
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont deux maladies pulmonaires progressives, invalidantes et mortelles. Ces deux maladies n'ont pas de choix d'action et n'ont pas de traitement. L'hypertension pulmonaire, l'inflammation et le remodelage structurel, tous avec des degrés de gravité variables, sont les facteurs physiopathologiques sous-jacents les plus courants et les plus importants associés à ces affections. Bien que la pathogénèse ne soit pas clairement comprise, des taux accrus de cytokines inflammatoires, notamment des facteurs de croissance et des médiateurs vasoactifs endothéliaux dysfonctionnels (par exemple, la sérotonine, 5-HT ; l'endothélium, ET ; l'oxyde nitrique, NO ; et la prostacycline, PGI2), sont présents dans les poumons des patients atteints d'HTAP et de FPI. La voie de signalisation du récepteur 5-HT semble jouer un rôle central dans la pathobiologie des deux affections. Le RP5063, une nouvelle entité chimique, est un puissant modulateur de la signalisation 5-HT qui implique spécifiquement les récepteurs 5-HT2A/2B/7 dans le poumon. Les voies de transduction du signal impliquant ces récepteurs 5-HT médient une physiopathologie sous-jacente importante (vasoconstriction et inflammation vasculaire/alvéolaire, fibrose et prolifération) pour l'HTAP et la FPI. Le RP5063 a démontré sa preuve de concept dans des modèles animaux translationnels qui imitent la FPI et l'HTAP chez l'homme. La FDA américaine a accordé une désignation de médicament orphelin au RP5063 pour le traitement de l'HTAP et de la FPI, dans le cadre desquels des études cliniques de phase 2 devraient bientôt commencer. Cette présentation passera brièvement en revue les thérapies approuvées et les besoins médicaux non satisfaits pour l'HTAP et la FPI. Elle passera ensuite à la compréhension actuelle des voies de signalisation des récepteurs 5-HT dans la pathobiologie de ces deux maladies, puis discutera de la pharmacologie et de l'efficacité préclinique du RP5063 pour l'HTAP et la FPI. Français Il se terminera en décrivant les profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques cliniques et d'innocuité de ce composé. Publications récentes. Bhatt L, Hawkinson J, Cantillon M, et al. (2017). RP5063, un nouveau modulateur multimodal des récepteurs de la sérotonine, prévient l'hypertension artérielle pulmonaire induite par le Signe 5416 chez le rat. European J Pharmacology, 810 : 83-91. 2. Bhatt L, Hawkinson J, Canutillo M, et al. (2017). RP5063, un nouveau modulateur multimodal des récepteurs de la sérotonine, prévient l'hypertension artérielle pulmonaire induite par la monocrotaline chez le rat. European J Pharmacology, 810 : 92-99. 3. Canutillo M, Ings R, et Bhatt L. (2018). Une analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population des données d'étude de phase 2 évaluant le RP5063 chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Revue européenne du métabolisme des médicaments et de la pharmacocinétique, (00) 1-13. 4. Canutillo M, Ins R, Bhatt L. (2018). Expérience de phase 1 du RP5063 : évaluation de la sécurité chez des volontaires sains normaux et de la sécurité et de la pharmacodynamique de doses multiples sur 10 jours chez des patients schizophrènes stables. Science clinique et translationnelle, (00) 1-10.La synthèse de sérotonine endothéliale pulmonaire via la tryptophane hydroxylase 1 (TPH1) est augmentée chez les patients atteints d'HTAP et la sérotonine peut agir de manière paracrine sur les cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires sous-jacentes. Une synthèse accrue de sérotonine et/ou une activité de la sérotonine dans les artères pulmonaires ont été impliquées dans la pathobiologie de l'hypertension artérielle pulmonaire. « Hypothèse sérotoninergique de l'hypertension pulmonaire » Au cours des dernières décennies, de nombreuses preuves convaincantes ont montré que le ciblage de la synthèse ou de la signalisation de la sérotonine pourrait constituer une approche nouvelle et prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies contre l'HTAP. L'observation d'une augmentation de la sérotonine plasmatique chez certains patients atteints d'HTAP primaire associée à des défauts du pool de stockage plaquettaire. La sérotonine est un neurotransmetteur du système nerveux central et un autacoïde de la périphérie. La sérotonine libre est synthétisée à partir du L-tryptophane par l'activité de la tryptophane hydroxylase. Les 10 % restants sont absorbés par les plaquettes, la concentration de sérotonine libre dans le sang est donc normalement extrêmement faible. Sur le plan pathologique, l'HTAP se caractérise par une vasoconstriction des petites artères pulmonaires et une prolifération dans toutes les couches de la paroi vasculaire ainsi que par une fibrose et une inflammation. Il a récemment été démontré que cela était facilité par les jonctions communicantes myoendothéliales. La transglutaminase 2 (TG2) est une enzyme multifonctionnelle qui relie les protéines aux monoamines telles que la sérotonine via une réaction de transglutamidation. La fibrose induite par la sérotonine pourrait également jouer un rôle dans l'HTAP. La sérotonine peut activer les fibroblastes artériels pulmonaires et favoriser la fibrose adventice par la signalisation prédominante dans le tissu médial artériel systémique et exprimée dans le PASM normal d'espèces telles que les rats et les souris, mais c'est le récepteur 5-HT1B qui assure normalement le médiateur des réponses artérielles pulmonaires à la sérotonine chez les animaux plus gros et l'homme. L'artère pulmonaire est qu'elle peut amplifier l'accumulation de [3H] phosphates d'inositol provoquée par un récepteur couplé à la protéine Go et ceux-ci assurent la prolifération induite par la sérotonine dans ces cellules.Les 10 % restants sont absorbés par les plaquettes, la concentration de sérotonine libre dans le sang est donc normalement extrêmement faible. Sur le plan pathologique, l'HTAP se caractérise par une vasoconstriction des petites artères pulmonaires et une prolifération dans toutes les couches de la paroi vasculaire ainsi que par une fibrose et une inflammation. Il a récemment été démontré que cela était facilité par les jonctions communicantes myoendothéliales. La transglutaminase 2 (TG2) est une enzyme multifonctionnelle qui relie les protéines aux monoamines telles que la sérotonine via une réaction de transglutamidation. La fibrose induite par la sérotonine pourrait également jouer un rôle dans l'HTAP. La sérotonine peut activer les fibroblastes artériels pulmonaires et favoriser la fibrose adventice par la signalisation prédominante dans le tissu médial artériel systémique et exprimée dans le PASM normal d'espèces telles que les rats et les souris, mais c'est le récepteur 5-HT1B qui assure normalement le médiateur des réponses artérielles pulmonaires à la sérotonine chez les animaux plus gros et l'homme. L'artère pulmonaire est qu'elle peut amplifier l'accumulation de [3H] phosphates d'inositol provoquée par un récepteur couplé à la protéine Go et ceux-ci assurent la prolifération induite par la sérotonine dans ces cellules.Les 10 % restants sont absorbés par les plaquettes, la concentration de sérotonine libre dans le sang est donc normalement extrêmement faible. Sur le plan pathologique, l'HTAP se caractérise par une vasoconstriction des petites artères pulmonaires et une prolifération dans toutes les couches de la paroi vasculaire ainsi que par une fibrose et une inflammation. Il a récemment été démontré que cela était facilité par les jonctions communicantes myoendothéliales. La transglutaminase 2 (TG2) est une enzyme multifonctionnelle qui relie les protéines aux monoamines telles que la sérotonine via une réaction de transglutamidation. La fibrose induite par la sérotonine pourrait également jouer un rôle dans l'HTAP. La sérotonine peut activer les fibroblastes artériels pulmonaires et favoriser la fibrose adventice par la signalisation prédominante dans le tissu médial artériel systémique et exprimée dans le PASM normal d'espèces telles que les rats et les souris, mais c'est le récepteur 5-HT1B qui assure normalement le médiateur des réponses artérielles pulmonaires à la sérotonine chez les animaux plus gros et l'homme. L'artère pulmonaire est qu'elle peut amplifier l'accumulation de [3H] phosphates d'inositol provoquée par un récepteur couplé à la protéine Go et ceux-ci assurent la prolifération induite par la sérotonine dans ces cellules.