Emmanuelle Cécile Dufour
De nombreuses erreurs innées du métabolisme (IEM) sont dues à des défauts dans des gènes uniques codant des enzymes métaboliques clés. Dans la plupart des cas, les manifestations cliniques de ces troubles sont dues à la surabondance d'un métabolite ou à la rareté d'un métabolite essentiel. Bien que rares, les troubles IEM peuvent avoir des conséquences dévastatrices pour les patients et leurs familles. Bien que certaines thérapies de remplacement enzymatique soient disponibles dans le commerce pour quelques troubles IEM, les avantages cliniques de ces approches sont souvent contrebalancés par l'émergence d'une hypersensibilité et la clairance rapide des enzymes. Par conséquent, il existe un besoin important d'une activité enzymatique de remplacement mieux tolérée et à action plus longue pour alléger le fardeau des troubles IEM. Les globules rouges sont le type de cellule le plus abondant dans le corps humain et leur biologie est caractérisée par une longue durée de vie et un accès à tous les tissus et organes. Grâce à leur biocompatibilité et à leurs propriétés de protection, ils peuvent servir de bioréacteur circulant lorsqu'ils sont chargés d'enzymes. ERYTECH est un leader dans le domaine des thérapies à base de globules rouges. Sa plateforme ERYCAPS permet l'encapsulation, à l'échelle industrielle, de principes actifs à l'intérieur des globules rouges en utilisant une charge hypotonique, qui a démontré qu'elle préservait toutes les fonctionnalités des globules rouges. ERYTECH a démontré que les enzymes encapsulées dans les globules rouges présentent des performances in vivo considérablement améliorées par rapport aux enzymes non encapsulées. Plusieurs limitations telles que le coût élevé du traitement et divers effets secondaires involontaires, notamment l'apparition d'une réponse immunologique contre l'enzyme infusée et le développement des os, du cartilage, de la cornée et du cœur, restent encore non résolues. Différentes méthodes ont été développées pour surmonter l'accès limité des enzymes aux sites pathologiques difficiles. Sur la base du système de distribution d'enzymes lysosomiques à médiation par récepteur, il a été démontré que l'augmentation de la présence de résidus M6P sur l'enzyme recombinante ou l'amélioration de l'expression que toutes ces lacunes nécessitent peuvent également être utilisées pour franchir les barrières biologiques telles que la BHE et la barrière hémato-oculaire (BOB). Ainsi, elles sont considérées comme des approches innovantes et efficaces pour le traitement des troubles cérébraux et le développement de modalités de diagnostic et de traitement plus efficaces contre les LSD. Dans l'ensemble, il pourrait être possible de maximiser la réponse thérapeutique avec un minimum d'effets secondaires indésirables en développant des systèmes d'administration d'enzymes ciblés si la résistance aux enzymes persiste. Les modalités ERT actuellement utilisées ne sont pas complètement efficaces pour tous les types de LSD. Nous envisageons que la thérapie ultime des LSD à l'avenir soit basée sur la thérapie génique et/ou cellulaire. Par exemple, dans le cas de la maladie de Krabbe, il a été démontré que la thérapie génique AAVrh10 améliorait les pathologies du système nerveux central et périphérique dans les modèles murins et canins de cette maladie. Ces problèmes peuvent limiter les résultats thérapeutiques souhaités d'une majorité des maladies de stockage des lysosomes, y compris l'activité enzymatique prolongée.
Les résultats de deux premiers programmes utilisant des globules rouges chargés en enzymes dans des modèles in vivo de déficit en arginase-1 et d'homocystinurie classique seront présentés. Ces résultats prometteurs, combinés à la vaste expérience clinique d'ERYTECH dans le domaine des thérapies à base de globules rouges, étayent la possibilité que les enzymes chargées en globules rouges puissent offrir une sécurité et une efficacité supérieures par rapport aux approches ERT traditionnelles pour le traitement des troubles IEM. Le remplacement des enzymes défectueuses par une enzyme humaine recombinante dans les maladies de stockage des lysosomes (LSD) et la restauration de l'activité enzymatique ont été proposés pour la première fois par Christian de Duve en 1964.1 Malgré les caractéristiques thérapeutiques des ERT administrées par voie systémique contre les LSD, la biodistribution des enzymes dans les sites difficiles de la pathologie Les LSD, en tant que groupe hétérogène de troubles, sont impliqués dans divers défauts génétiques. Les patients pendant leur petite enfance souffrent de symptômes cliniques multiformes qui peuvent affecter leur système musculo-squelettique, leurs poumons, leur cœur, leur foie, leur rate et leurs yeux. De plus, la plupart des patients atteints de LSD ont des lésions légères à sévères du système nerveux central. Français Les administrations intraveineuses (IV) d'enzymes approuvées dans les LSD représentent généralement des avantages cliniques significatifs, y compris une meilleure capacité de marche, une meilleure respiration et une meilleure qualité de vie.7 Les LSD nécessitent un traitement continu pour des résultats cliniques optimaux. Matériaux immunologiques à réactivité croisée par conséquent, la rentabilité et l'accessibilité à l'ERT doivent être considérées comme un point essentiel dans le traitement de ces maladies. Ils peuvent interagir avec le site actif de l'enzyme et/ou des ligands impliqués dans la liaison à un récepteur sur les cellules cibles récepteurs du mannose-6-phosphate pour la plupart des LSD, récepteurs du mannose et de la protéine membranaire intégrale lysosomienne 2 pour la maladie de Gaucher qui conduisent à bloquer l'absorption cellulaire et le ciblage lysosomien de l'enzyme Malgré les avantages financiers et réglementaires pour le « médicament orphelin » aux États-Unis, les industries pharmaceutiques ont fixé le prix des produits thérapeutiques à base de LSD parmi les modalités de traitement les plus chères du marché. En outre, le principal obstacle au développement d'enzymes en tant que médicaments pour les LSD est le nombre limité d'essais cliniques en raison de la rareté des patients dans la population. De plus, la réalisation d'études précliniques sur des modèles animaux a été fortement recommandée, dans la plupart des cas. Ce travail est en partie présenté au 9e Congrès mondial sur les maladies rares et les médicaments orphelins, qui s'est tenu les 17 et 18 juin 2019 à Berlin, en Allemagne.