Troubles pancréatiques et thérapie
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Abstrait

RAN GTPase et ostéopontine dans le cancer du pancréas

Shivam Saxena, Ankit Gandhi, Pei-Wen Lim, Daniel Relles, Konrad Sarosiek, Christopher Kang, Galina Chipitsyna, Jocelyn Sendecki, Charles J Yeo et Hwyda A

Introduction : L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) a le pire pronostic parmi les cancers, principalement en raison de la forte incidence de métastases précoces. La petite GTPase RAN (RAN) est une protéine qui joue des rôles physiologiques dans la régulation du transport nucléaire et de l'assemblage du fuseau microtubulaire. Il a récemment été démontré que la RAN médie les fonctions invasives de la protéine prométastatique ostéopontine (OPN) dans les cellules cancéreuses du sein. Nous et d'autres avons montré précédemment que des niveaux élevés d'OPN sont présents dans le PDA. Dans cette étude, nous avons analysé l'expression et la corrélation de RAN avec OPN dans les lésions pancréatiques humaines, et exploré leur régulation dans les lignées cellulaires PDA. Méthodes : La PCR en temps réel a été utilisée pour analyser les niveaux d'ARNm de RAN et d'OPN dans le PDA, les tissus pancréatiques adjacents non malins et bénins. Les niveaux d'expression ont été corrélés à la survie et à différents paramètres clinicopathologiques en utilisant différentes méthodes statistiques. Des études de transfection transitoire utilisant des plasmides OPN et RAN, et des expériences de knockdown utilisant siRNA ont été utilisées pour examiner leur régulation mutuelle. Résultats : Les niveaux d'OPN et de RAN étaient fortement corrélés entre eux (p < 0,0001). Les niveaux d'OPN ou de RAN n'étaient pas corrélés à l'invasion lymphatique veineuse, au diabète, à l'obésité, au stade T, à l'IMC ou à la survie. Cependant, nous avons trouvé une association significative entre les niveaux de RAN et l'invasion périnerveuse (HR = 0,79, IC à 95 % 0,59, 1,07 ; p = 0,0378). L'OPN et le RAN étaient colocalisés dans les tissus et les lignées cellulaires du PDA. L'augmentation de l'expression de RAN dans les cellules du PDA a induit la transcription d'OPN et le silençage de RAN a réduit les niveaux totaux d'OPN. L'OPN n'a eu aucun effet significatif sur la transcription de RAN. Conclusions : Les niveaux élevés de RAN dans le PDA et sa corrélation avec l'OPN et avec l'invasion périnerveuse suggèrent que le RAN peut contribuer aux métastases et à la progression du PDA par l'induction d'OPN. Le rôle du RAN dans la régulation de l'OPN dans le PDA est unique et pourrait fournir de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles pour combattre l'agressivité du PDA.