Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

Promotion de l'activation des caspases par l'amplification rétroactive des dommages mitochondriaux médiée par la caspase-9

Alan D. Guerrero, Ingo Schmitz, Min Chen et Jin Wang

La perturbation mitochondriale au cours de l'apoptose entraîne l'activation de la caspase-9 et une cascade de caspases en aval. Le déclenchement de cette cascade de caspases conduit au clivage des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, ce qui entraîne une amplification rétroactive de la perturbation mitochondriale. Cependant, il n'a pas été clairement établi si une telle boucle de rétroaction joue un rôle important dans la promotion de l'activation des caspases et l'exécution de l'apoptose. Nous avons observé que les Bcl-2 ou Bcl-xL mutés qui sont résistants au clivage par les caspases inhibaient l'activation des caspases induite par la caspase-9 dans les cellules T H9 humaines. La libération de Smac après l'activation de la caspase-9 était également inhibée par Bcl-2 ou Bcl-xL résistant au clivage. De manière constante, les cellules déficientes en caspase-9 étaient défectueuses dans la libération de Smac après l'induction de l'apoptose. De plus, l'ajout d'un mimétique de Smac a surmonté les effets inhibiteurs de Bcl-2/Bcl-xL résistant au clivage et a restauré la mort cellulaire médiée par la caspase 9. Nos données suggèrent que la perturbation de la rétroaction des mitochondries induite par la caspase 9 joue un rôle important dans la promotion de l'activation des caspases, tandis qu'un défaut dans ce processus peut être surmonté en favorisant les fonctions de Smac.