Journal des antiviraux et des antirétroviraux
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Abstrait

Profil préclinique et clinique de l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase du VIH-1 GS-9224 comparé à son composé parent GS-9160

Gregg S. Jones, Rebecca Hluhanich, Lani M. Wieman, Jim Zheng, Wayne Huan

Dans le but d'optimiser le profil pharmacocinétique du GS-9160, un puissant inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase tricyclique
du VIH-1 (INSTI) (EC50 = 1,2 – 4 nM), diverses substitutions sur la fraction p-fluorobenzyle du GS-9160
ont été explorées. Cet effort a conduit à la découverte du GS-9224, un analogue contenant une
fraction 5-chloro-2,4-di-fluorobenzyle. Le GS-9224, comme son prédécesseur GS-9160, a une activité antivirale puissante (EC50 = 1,3 – 9 nM) et sélective contre
le VIH-1 et agit comme un véritable inhibiteur d'intégration par l'élévation des cercles de répétition terminale longue 2 (2-LTR) et
la diminution des jonctions d'intégration dans les cellules infectées par le VIH-1, marqueurs d'une intégration virale ratée. Les sélections de résistance virale
avec GS-9224 ont produit trois mutations dans le domaine catalytique central du VIH-1 IN : G140S, L74M et Q148K.
Lorsqu'il a été testé contre un panel de clones du VIH-1 conçus pour exprimer des mutations de résistance à l'INSTI, le profil du
GS-9224 était comparable à celui du GS-9160. Le GS-9224 présente une stabilité améliorée du microsome hépatique, un meilleur
potentiel d'absorption et un taux d'efflux intestinal in vitro inférieur par rapport au GS-9160. De plus, le GS-9224 a affiché
une liaison aux protéines plasmatiques canines plus élevée (~ 99 %) que le GS-9160 (~ 93 %), ce qui suggère un potentiel de clairance restreinte aux protéines.
Cependant, la stabilité métabolique, le potentiel d'absorption et la liaison aux protéines sériques améliorés du GS-9224 par rapport
au GS-9160 ne se sont pas traduits par un profil pharmacocinétique clinique amélioré. Les résultats d’une étude à dose unique menée sur
des sujets humains sains ont révélé une clairance systémique rapide du GS-9224 avec une demi-vie terminale d’environ 1 h, ce qui donne lieu à
un profil pharmacocinétique qui ne justifierait pas une administration une fois par jour chez les patients infectés par le VIH.