Jianzhou Meng, Qing He, Xiao Wang, Yan Guan, Yishuang Liu et Chunling Xiao
Objectif : Cette étude visait à découvrir de nouveaux produits chimiques anti-Mycobacterium Tuberculosis (MTB) pour traiter le MTB résistant aux médicaments.
Méthode : Un modèle de criblage phénotypique a été construit en utilisant MTB H37Rv (ATCC27294) pour rechercher des produits chimiques antituberculeux. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des composés positifs aux souches MTB sensibles et résistantes ont été détectées pour confirmer les activités antibactériennes. Les propriétés pharmacocinétiques et métaboliques et l'activité anti-MTB intracorporelle du composé prometteur ont été déterminées chez la souris pour évaluer l'adéquation du médicament.
Résultats : Le HMPP, un dérivé de la base de Schiff de l'acyl hydrazone de ces composés, a été obtenu sur la base de ce modèle. Le HMPP a inhibé de manière puissante le H37Rv (CMI, 0,72 μM) et une souche MTB résistante à de multiples médicaments (CMI, 45 μM). Les concentrations inhibitrices à mi-hauteur (CI 50 ) pour Vero et HepG2 étaient respectivement de 457,06 μM et 720,86 μM. La valeur de la CI 50 qui a inhibé le courant de queue des canaux hERG était bien supérieure à 30 μM. D'après l'expérience mini-Ames, le HMPP n'a pas induit une augmentation de plus de 3 fois des mutations inverses. Français Le facteur d'élimination du HMPP était de 7,75 L/h/kg et la demi-vie (t1/2) était de 0,37 h et de 1,82 h pour l'administration intraveineuse (iv) et orale (po) chez les rats Sprague-Dawley. Après une heure d'incubation dans le plasma murin, le HMPP s'est complètement hydrolysé en M1 et M2 (83,36 %). Le HMPP a réduit la charge de MTB dans les poumons de souris de 3,83 × 105 unités formant colonie (UFC) à 3,32 × 103 UFC à une dose de 100 mg/kg.
Conclusion : Ces résultats indiquent que le HMPP est un agent antibactérien prometteur pour le traitement de Mycobacterium tuberculosis.