Recherche immunitaire
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ISSN: 1745-7580
ISSN: 1745-7580
Javed Mohammed Khan, Shoba Ranganathan
Contexte : L'identification des épitopes peptidiques antigéniques est une condition préalable essentielle à la conception de vaccins moléculaires à base de cellules T. Les méthodes informatiques (basées sur la séquence et la structure) sont peu coûteuses et efficaces par rapport aux approches expérimentales pour le criblage de nombreux peptides par rapport à leurs allèles MHC apparentés. Dans les protocoles basés sur la structure, adaptés aux allèles avec des données d'épitopes limitées, la première étape consiste à identifier les peptides à forte liaison à l'aide de techniques d'amarrage, qui doivent être améliorées en termes de vitesse et d'efficacité pour être utiles dans les études de criblage à grande échelle. Nous présentons pDOCK : une nouvelle technique informatique pour l'amarrage rapide et précis de peptides flexibles aux récepteurs MHC et l'appliquons principalement sur un ensemble de données non redondantes de 186 complexes pMHC (MHC-I et MHC-II) avec des structures cristallines aux rayons X.
Résultats : Nous avons comparé nos structures amarrées avec des structures cristallographiques expérimentales pour le noyau non amérique immunologiquement pertinent du peptide lié pour les complexes MHC-I et MHC-II. Les tests primaires de réamarrage des peptides dans leurs rainures MHC respectives ont généré 159 peptides sur 186 avec un RMSD Ca inférieur à 1,00 Å, avec une moyenne de 0,56 Å. Parmi les 25 peptides utilisés pour l'amarrage de modèles simples et variants, les valeurs RMSD Ca étaient inférieures à 1,00 Å pour 23 peptides. Par rapport à notre méthodologie d'amarrage précédente, pDOCK montre une amélioration jusqu'à 2,5 fois de la précision et est environ 60 % plus rapide. Les résultats de la validation par rapport aux études publiées précédemment représentent une augmentation de sept fois de la précision de pDOCK.
Conclusions : Les limites de notre méthodologie précédente ont été abordées dans le nouveau protocole d'amarrage, ce qui en fait une méthode rapide et précise pour évaluer la liaison du pMHC. pDOCK est une méthode générique et bien qu'elle soit comparée aux structures expérimentales, elle peut être appliquée aux allèles sans données structurelles en utilisant des informations de séquence. Nos résultats établissent l'efficacité de notre procédure pour prédire des structures peptidiques très précises permettant un échantillonnage conformationnel du peptide dans le sillon de liaison du CMH. Nos résultats soutiennent également l'applicabilité de pDOCK pour l'identification in silico d'épitopes peptidiques promiscuité qui sont pertinents pour des proportions plus élevées de la population humaine avec une plus grande propension à activer les cellules T, ce qui en fait des cibles clés pour la conception de vaccins et d'immunothérapies.