Journal de la nanomédecine et de la découverte biothérapeutique
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Abstrait

Les souris knock-out spécifiques des ostéocytes Cas présentent une masse osseuse réduite par une résorption osseuse ostéoclastique accrue Hôpital gériatrique métropolitain de Tokyo et Institut de gérontologie, Japon

Tsuyoshi Miyazaki

Le squelette pourrait être un organe métaboliquement actif qui subit un remodelage continu tout au long de la vie. L'ostéoporose, favorisée par l'âge, est le trouble clinique le plus courant affectant les os. Bien qu'il ait été postulé que les ostéocytes jouent un rôle crucial dans la détection de la charge mécanique dans les tissus osseux, les mécanismes moléculaires détaillés de la façon dont les ostéocytes régulent le métabolisme osseux restent largement flous. La molécule adaptatrice p130Cas (substrat associé à Crk, ci-après dénommée Cas), qui est phosphorylée au niveau des adhérences focales lors de l'engagement de la matrice extracellulaire, est impliquée dans divers processus cellulaires, notamment la migration, la survie, la transformation et l'invasion. De plus, nous avons signalé que Cas se lie aux cytosquelettes d'une manière extrêmement dépendante de l'étirement. Cela signifie que Cas peut fonctionner comme un initiateur de cascades de signalisation intracellulaire par le biais de changements dépendants de la force au sein du réseau du cytosquelette. Pour étudier le rôle de Cas dans le métabolisme osseux, nous avons généré des souris knockout conditionnelles Cas spécifiques aux ostéocytes (cKO) en accouplant des souris Casflox/flox avec des souris transgéniques Dmp1-Cre, dans lesquelles le gène de la recombinase Cre était spécifiquement exprimé dans les ostéocytes. Les souris Casflox/flox Dmp1Cre+/– résultantes (appelées ici souris Cas cKO) ont présenté une forte diminution du volume osseux, comme déterminé par analyse µCT. ​​L'analyse histomorphométrique des souris Cas cKO a révélé une forte augmentation du rapport surface érodée/surface osseuse, de la surface des ostéoclastes et du nombre d'ostéoclastes. De plus, les niveaux d'expression des gènes RANKL ont augmenté de manière significative dans les fractions d'ostéocytes dérivées de souris Cas cKO. Collectivement, ces résultats suggèrent que la perte osseuse chez les souris Cas cKO a été causée par une résorption osseuse ostéoclastique accrue. Dans des conditions physiologiques, les interactions entre les cellules présentes dans le compartiment de remodelage osseux (BRC) conduisent à un remodelage équilibré et harmonieux de l'os, un processus permanent responsable de la réparation des dommages osseux et de l'homéostasie minérale. L'une des fonctions du réseau d'ostéocytes est de détecter les microdommages et de déclencher leur réparation ; par conséquent, les ostéocytes jouent un rôle important dans l'initiation du remodelage osseux à des sites sélectionnés du squelette. Il a été démontré qu'une augmentation de l'apoptose des ostéocytes est induite in vivo dans les zones de microdommages dans plusieurs conditions pathologiques liées à une résorption osseuse accrue comme la surcharge, la désuétude osseuse, l'administration de glucocorticoïdes ou la carence en œstrogènes, ce qui suggère que l'apoptose est liée à une résorption osseuse ciblée