Journal de la science cellulaire et de la thérapie
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Abstrait

Nouvelles stratégies dans le traitement du myélome multiple : des inhibiteurs du protéasome à l'immunothérapie

James J. Driscoll, Jason Burris et Christina M. Annunziata

Le protéasome sert de noyau catalytique à la voie de dégradation de la protéine ubiquitine (Ub) et est devenu une cible intéressante dans le développement de médicaments et la thérapie contre le cancer. L'inhibition pharmacologique réussie du protéasome avec la petite molécule bortézomib a conduit à l'approbation réglementaire de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement du lymphome à cellules du manteau et du myélome multiple (MM) et a été étendue à un nombre croissant d'essais cliniques pour évaluer l'efficacité et la sécurité dans d'autres hémopathies malignes et tumeurs solides. L'inhibition du protéasome entraîne l'accumulation de protéines multi-ubiquitinées, qui sont normalement dégradées par la voie Ub étroitement régulée. La voie Ub-Protéasome est responsable de la dégradation sélective de nombreuses protéines qui régulent le cycle cellulaire et la croissance. L'inhibition du protéasome génère l'accumulation de protéines multi-ubiquitinées qui conduit finalement à l'apoptose, bien que le mécanisme exact de la mort cellulaire ne soit pas complètement compris. Une forme spécialisée du protéasome, connue sous le nom d'immunoprotéasome, transforme les protéines intracellulaires et virales pour générer des peptides qui sont ensuite présentés à la surface cellulaire sous forme d'antigènes (Ag) liés au récepteur moléculaire de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Il est important de noter que les inhibiteurs de l'immunoprotéasome diminuent le traitement et la génération d'Ag de classe I du CMH et modifient la reconnaissance des cellules tumorales par les principaux effecteurs cellulaires du système immunitaire. Par conséquent, les inhibiteurs du protéasome peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques pour réguler la production d'Ag spécifiques des tumeurs et pour l'élimination sélective des cellules tumorales par reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL), les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules dendritiques (DC). Les inhibiteurs du protéasome ont été validés comme agents cytotoxiques efficaces et peuvent avoir un potentiel supplémentaire en tant que nouvelles stratégies immunothérapeutiques.