Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

Le microARN-205 favorise la prolifération cellulaire du cancer du poumon non à petites cellules en ciblant Smad4

Yuanyuan Zeng, Jianjie Zhu, Xiaoxue Song, Sonia F Erfani, Hualong Qin, Zhe Lei, Dan Shen, Xiuwei H Yang, Zeyi Liu et Jian-an Huang

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le type de cancer du poumon le plus courant et la principale cause de décès par cancer dans le monde. Malgré les progrès récents dans le diagnostic et le traitement du cancer, le taux de survie des patients atteints de CPNPC reste extrêmement faible. Il est urgent de mieux comprendre les mécanismes et de développer de nouvelles stratégies de diagnostic et de traitement contre cette maladie maligne. Les microARN (miARN), une classe d'ARN non codants de 19 à 24 paires de bases, sont de plus en plus impliqués comme régulateurs cruciaux de la malignité du CPNPC et comme biomarqueurs et/ou cibles thérapeutiques prometteurs pour cette maladie agressive. Nous rapportons ici des études cliniques, moléculaires et fonctionnelles de miR-205 dans le CPNPC. Nos analyses d'une cohorte de patients atteints de CPNPC ont montré que l'expression de miR-205 dans les tumeurs primaires était 7 fois plus élevée que dans les tissus non cancéreux adjacents correspondants. Cependant, miR-205 n'était pas associé au stade de la tumeur, au statut tabagique, à l'âge ou au sexe, ce qui implique un lien fonctionnel avec la tumorigenèse à un stade précoce du CPNPC. Pour tester cette possibilité, nous avons porté notre attention sur Smad4 , une cible putative de miR-205 et un suppresseur de tumeur largement reconnu. Comme prévu, l'expression de l'ARNm de Smad4 dans les tumeurs primaires de notre cohorte de patients était inférieure à celle de leurs homologues normaux. Fait important, nous avons détecté une forte association négative entre miR-205 et Smad4 dans les tissus tumoraux des patients. Avec ces pistes cliniques, nous avons ensuite évalué les liens moléculaires et fonctionnels entre ces deux types distincts de molécules. Nos analyses de mutagenèse initiales ont montré que miR-205 réprimait l'expression de Smad4 en ciblant directement la région 3'-UTR de son ARNm. Par la suite, nous avons découvert que la surexpression de miR-205 améliorait la prolifération des cellules NSCLC en culture. Inversement, l'inactivation de Smad4 dirigée par siRNA supprimait considérablement la prolifération des cellules tumorales. De plus, nos analyses basées sur la technologie MassARRAY ont montré que la méthylation de l'ADN du site -77CpG dans la région promotrice de miR-205 était significativement altérée dans les tissus tumoraux des patients. Dans l'ensemble, notre étude fournit pour la première fois des preuves cliniques, moléculaires et fonctionnelles sur les rôles critiques de miR-205 dans le CBNPC humain. En particulier, nos analyses démontrent que miR-205 stimule la prolifération des cellules tumorales du CBNPC en régulant directement à la baisse l'expression de Smad4 . Ainsi, nos résultats soutiennent fortement le potentiel de miR-205 en tant que biomarqueur candidat et cible thérapeutique pour le diagnostic et le traitement du CBNPC.