Journal de signalisation cellulaire
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Abstrait

Implication des canaux ioniques dans la signalisation induite par l'endothéline-1 dans les cellules cancéreuses de la prostate humaine

Eric Vancauwenberghe, Hélène Lallet-Daher, Sandra Derouiche, Pascal Mariot, Pierre Gosset, Philippe Delcourt, Brigitte Mauroy, Jean-Louis Bonnal, Laurent Allart, Natalia Prevarskaya et Morad Roudbaraki

Objectif : L'endothéline-1 (ET-1), un puissant vasoconstricteur sécrété principalement par les cellules cancéreuses endothéliales et épithéliales, a été impliquée dans la progression du cancer de la prostate et l'axe ET a été suggéré comme représentant une nouvelle cible intéressante dans le traitement du cancer de la prostate (PCa). L'ET-1, agissant principalement par l'intermédiaire des récepteurs de l'endothéline (ETR), est intégralement impliquée dans de multiples facettes de la progression du PCa, notamment la croissance cellulaire, l'inhibition de l'apoptose, l'angiogenèse et le développement de métastases osseuses. L'ET-1 et les ETR sont exprimés dans les tissus du PCa et leur expression est modulée au cours de l'évolution de ces cancers. Le but du présent travail était d'étudier les effets de l'ET-1 sur la prolifération des cellules PCa humaines PC-3 et les mécanismes par lesquels l'activation des ETR peut favoriser la croissance des cellules PCa. Méthodes : Des lignées cellulaires de cancer de la prostate et des cellules épithéliales primaires cultivées de cancer de la prostate, des techniques de RT-PCR et d'imagerie calcique ont été utilisées pour étudier l'expression et la fonctionnalité des récepteurs de l'endothéline et l'implication des canaux ioniques dans les effets de l'ET-1 dans les cellules cancéreuses de la prostate. Résultats : Nous montrons pour la première fois que l'application d'ET-1 induit une prolifération cellulaire dose-dépendante et une augmentation des concentrations intracellulaires de Ca2+ libre ([Ca2+]i) via une mobilisation des réserves internes de calcium et par une entrée capacitive du calcium (CCE). Ces effets de l'ET-1 ont été complètement abolis par BQ123, un antagoniste sélectif d'ETAR, mais pas par BQ788, un antagoniste sélectif d'ETBR. En utilisant des inhibiteurs pharmacologiques et des siRNA ciblant les canaux potassiques activés par le calcium (IKCa1 et BKCa) et les canaux calciques (TRPC1, TRPV6, Orai1), nous avons montré que ces canaux ioniques jouent un rôle important dans l'entrée du calcium et la prolifération cellulaire induite par l'ET-1 dans les cellules PCa. Conclusion : Ces résultats suggèrent que les canaux ioniques mis en évidence ici pourraient constituer des cibles potentielles pour bloquer l'axe ET dans les cancers de la prostate humaine.