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Abstrait

Étude des marqueurs de résistance à l'artémisinine à des intervalles sélectionnés au cours de la période de 72 heures suivant l'administration d'une thérapie combinée à base d'artémisinine à Kisumu, dans l'ouest du Kenya

Apollo Asenath, Lorna J Chebon, Keneth Mitei, Benjamin Opot, Dennis W Juma, Andrew Nyerere, Ben Andagalu, Hoseah M Akala et Matthew L Brown

Contexte : La détection microscopique des parasites au cours du traitement ou du suivi suggère qu'une proportion d'enfants traités par ACT au Kenya ne guérissent pas complètement de la parasitémie à Plasmodium falciparum. La mutation de Plasmodium falciparum dans le gène du transporteur de résistance à la chloroquine (Pfcrt76), le gène de résistance multiple aux médicaments 1 (Pfmdr1), le gène de l'enzyme de déubiquitination (Pfcubp-1) et le gène codant pour l'adaptateur 2 associé aux vésicules de clathrine, le gène codant pour la sous-unité u (Pfap2mu) et le gène de la protéine 1 multirésistante aux médicaments (Pfmrp1) ont été associés à une recrudescence ultérieure de la résistance après traitement par ACT. Comme il n'existe pas à ce jour de marqueurs validés de la résistance à l'ACT en Afrique, la surveillance des changements de ces polymorphismes au cours du traitement est utile pour établir leur rôle dans l'issue du traitement par ACT. Méthodes : 118 échantillons de P. falciparum de 2013 à 2015 issus d'études cliniques d'efficacité de l'ACT ont été génotypés pour la fréquence des polymorphismes de résistance aux médicaments à l'aide d'analyseurs de séquence. Chaque échantillon a été examiné au moins trois à quatre fois dans le temps, à savoir le jour zéro avant le début du traitement, puis les jours 2 et 3 après le début du traitement, plus le jour de la parasitémie ultérieure par microscopie avant le jour 42 pour certains sujets. Des analyseurs de séquence ont été utilisés pour génotyper la fréquence des polymorphismes de résistance aux médicaments, le nombre de copies du gène Pfmdr1 et le typage de la diversité génétique des 12 locus microsatellites. La diversité génétique des populations de parasites sur quatre points dans le temps a été déterminée par l'analyse de 12 locus microsatellites. L'estimateur de clairance parasitaire (PCE) du Worldwide Antimalarial Resistance Network a été utilisé pour déterminer les taux de clairance parasitaire. Résultats : Les nouveaux gènes Pfap2mu et Pfubp avaient S145C et E1528D étant les plus polymorphes avec des prévalences de 18 % et 19 % respectivement, Pfmdr1 86,184 et 1246 avaient une augmentation significative des allèles de type sauvage entre le jour zéro et les points temporels 3 et 4. L'analyse du profil microsatellite montre que le nombre moyen d'allèles dans tous les loci à travers les 8 populations variait de 9,250 à 1,000. Poly α était le plus polymorphe avec 35 allèles. L'HE moyen non biaisé était de 0,672 tandis que l'indice de diversité de Shannon pour les 8 populations variait entre 0,182 et 0,000, aucun des parasites analysés n'avait d'haplotypes correspondants. La demi-vie moyenne de clairance parasitaire était de 2,63 h (intervalle de confiance [IC] à 95 %) et la demi-vie médiane de clairance était de 2,24 h. La demi-vie de clairance parasitaire variait de 1,14 à 5,05 h. Conclusion : L'augmentation des gènes Pfmdr1 86, 184 et 1246 de type sauvage ainsi que les polymorphismes de Pfap2mu et Pfcubp-1 après le jour zéro suggèrent que ces gènes pourraient répondre au dosage de l'ACT et nécessitent donc une surveillance continue. Les échantillons contenant plusieurs copies de Pfmdr1 n'ont pas montré d'effet sur le taux de clairance parasitaire. Bien qu'il n'y ait pas de corrélation entre ces profils et les taux de clairance,des évaluations complémentaires sont nécessaires pour déterminer les implications potentielles de ces observations sur la santé publique et l’utilité de ces loci comme marqueurs de la sensibilité à l’artémisinine dans les populations de P. falciparum à travers le monde.