Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

L'interleukine-4 exprimée par les cellules néoplasiques provoque une réponse immunitaire myéloïde anti-métastatique

Connie S. Zhang, Hyeyeon Kim, Graeme Mullins, Kathrin Tyryshkin, David P. LeBrun, Bruce E. Elliott et Peter A. Greer

Objectif : L'interleukine-4 (IL-4) peut induire une activation alternative des macrophages et une polarisation vers un phénotype de type M2 ou de cicatrisation des plaies. On pense que les macrophages associés aux tumeurs (TAM) adoptent des propriétés de type M2, et il a été suggéré qu'ils favorisent la croissance tumorale et les métastases par des effets sur le stroma tumoral, y compris le remodelage de la matrice extracellulaire et l'angiogenèse. L'IL-4 favorise également la survie des macrophages et la formation de cellules géantes multinucléées, qui ont un comportement phagocytaire amélioré. Cette étude a été conçue pour explorer l'effet de l'IL-4 dérivée des cellules cancéreuses sur le stroma immunitaire tumoral et les métastases.
Méthodes : La lignée cellulaire de carcinome mammaire métastatique de souris AC2M2 a été transduite avec des rétrovirus de contrôle ou codant pour l'IL-4 et utilisée dans des modèles de greffe orthotopique. La croissance tumorale et les métastases ont été évaluées. La composition cellulaire et l'expression des biomarqueurs des tumeurs ont été examinées par coloration immunohistochimique et cytométrie de flux ; Français Le transcriptome du stroma immunitaire a été analysé par quantification de transcription basée sur nanoString ; et les interactions in vivo et in vitro entre les cellules cancéreuses et les macrophages ont été évaluées respectivement par cytométrie de flux et co-culture avec microscopie vidéo en accéléré.
Résultats : De manière inattendue, les tumeurs des cellules greffées AC2M2 exprimant l'IL-4 ont grandi à des taux réduits et, plus surprenant, elles ont perdu tout potentiel métastatique par rapport aux tumeurs des cellules AC2M2 témoins. Le nombre de cellules myéloïdes n'a pas augmenté dans les tumeurs exprimant l'IL-4, mais leur expression du marqueur M2 arginase I a été élevée. L'analyse du transcriptome a révélé une signature immunitaire cohérente avec la polarisation M2 induite par l'IL-4 du microenvironnement tumoral et une augmentation généralisée de l'implication myéloïde dans le stroma tumoral. L'analyse par cytométrie de flux a indiqué une phagocytose améliorée des cellules cancéreuses par les TAM des tumeurs exprimant l'IL-4, et les études de co-culture ont montré que les cellules cancéreuses exprimant l'IL-4 soutenaient la survie et favorisaient le comportement phagocytaire in vitro des macrophages.
Conclusions : Bien que les TAM de type M2 aient été liés à une tumorigenèse améliorée, cette étude montre que la production d'IL-4 par les cellules cancéreuses est associée à une croissance tumorale supprimée et à une perte de potentiel métastatique ainsi qu'à un comportement phagocytaire amélioré des TAM.