Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

Augmentation de l'activité de la kinase IRAK-4 dans la maladie d'Alzheimer ; l'inhibiteur I de l'IRAK-1/4 empêche la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires mais pas l'absorption de la bêta-amyloïde par la glie humaine primaire

Jeroen JM Hoozemans, Elise S. van Haastert, Sandra D. Mulder, Henrietta M. Nielsen, Robert Veerhuis, Rob Ruijtenbeek, Annemieke JM Rozemuller, Riet Hilhorst et Saskia M. van der Vies

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par le dépôt d'amyloïde-β (Aβ), qui est associé à une réponse neuroinflammatoire impliquant la microglie et les astrocytes. Cette réponse neuroinflammatoire a des effets néfastes sur la progression de la maladie, mais a également une fonction bénéfique sur l'élimination de l'excès d'Aβ. La microglie et les astrocytes sont impliqués dans l'élimination de l'Aβ du cerveau, mais la neuroinflammation favorise également la neurodégénérescence. Afin d'identifier les voies de transduction du signal impliquées de manière critique dans la MA, nous avons analysé le tissu cérébral humain en utilisant le profilage de l'activité des protéines kinases. Nous avons identifié une activité accrue de l'IRAK-4 (Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 4) dans la MA par rapport au tissu cérébral témoin. L'IRAK-4 est un composant de la voie de transduction du signal qui fonctionne en aval des récepteurs de type Toll et du récepteur de l'interleukine-1. L'analyse immunohistochimique du tissu cérébral humain a révélé la présence d'IRAK-4 dans les astrocytes et la microglie. La quantification de l'IRAK-4 et de la forme phosphorylée de l'IRAK-1, un substrat spécifique de l'IRAK-4, a révélé une expression et une activité accrues de l'IRAK-4 dans la MA. Il est intéressant de noter que l'inhibiteur I de l'IRAK-1/4 réduit la sécrétion induite par le lipopolysaccharide de la protéine chimiotactique des monocytes-1 (MCP-1) par la microglie humaine primaire et la sécrétion induite par l'interleukine-1β de la MCP-1 et de l'interleukine 6 par les astrocytes humains primaires. En revanche, l'absorption d'Aβ par les astrocytes et la microglie n'est pas affectée par l'inhibition de l'IRAK-1/4. Nos données montrent que l'activité de la protéine kinase de l'IRAK-4 est augmentée dans la MA et que l'inhibition sélective de l'IRAK-1/4 inhibe une réponse pro-inflammatoire sans affecter l'absorption d'Aβ par les cellules gliales, ce qui indique que la voie de signalisation de l'IRAK est une cible potentielle pour la modulation de la neuroinflammation dans la MA.