Ingénierie enzymatique
Libre accès

Abstrait

Criblage in silico pour l'identification de nouveaux inhibiteurs de la kinase Aurora par mariage moléculaire, simulations dynamiques et approches d'hypothèses basées sur des ligands

Sidra Batool, Saba Ferdous, Mohammad A. Kamal, Hira Iftikhar et Sajid Rashid*

Les membres de la famille des kinases Aurora sont impliqués dans une grande variété d'événements du cycle cellulaire, notamment la séparation du centrosome, la cytokinèse, la formation du kinétochore, l'assemblage du fuseau, la ségrégation chromosomique et la dynamique des microtubules. En règle générale, le dysfonctionnement des protéines Aurora est associé à une aneuploïdie, à la mort cellulaire et à un arrêt mitotique, conduisant à une tumorigenèse. Cela a développé un vaste intérêt pour l'identification de petites molécules inhibitrices pharmacologiquement actives des protéines Aurora. Dans cette étude, nous avons isolé quatre nouveaux inhibiteurs grâce à des analyses de criblage virtuel et d'amarrage. Ces résultats ont ensuite été caractérisés par des simulations de dynamique moléculaire pour surveiller leur stabilité de liaison au site de liaison de l'ATP. Pour aider à caractériser de nouveaux inhibiteurs plus puissants pour les kinases Aurora, nous avons exploré les caractéristiques sélectives de notre ensemble de données de ligands par une approche de modélisation pharmacophore basée sur les ligands. Le meilleur modèle pharmacophore a ensuite été utilisé pour effectuer des criblages virtuels de bibliothèques isolées des bases de données de Princeton et d'Uorsy. Sur la base des caractéristiques pharmacophores communes, de la règle des cinq de Lipinski, des propriétés d'absorption, de distribution, de métabolique et d'élimination, les hits ont été présélectionnés et affinés par mariage moléculaire. Enfin, les composés sélectionnés ont été validés sur la base des capacités de liaison, du score de consensus et des valeurs d'activité. Nous proposons que les nouveaux inhibiteurs décrits dans cette étude puissent justifier une caractérisation lors de la conception de pistes actives pour des études cliniques qui pourraient servir de médicaments anticancéreux à l'avenir.