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Abstrait

Prédiction in silico des épitopes immunogènes des cellules T pour HLA-DQ8

Javed Mohammed Khan, Gaurav Kumar, Shoba Ranganathan

Contexte
Les allèles HLA-DQ sont impliqués dans la pathogenèse des réactions d'hypersensibilité et des troubles auto-immuns, HLA-DQ8 étant associé à plusieurs troubles auto-immuns humains. Un succès limité a été obtenu en utilisant des techniques de calcul basées sur la séquence pour prédire les épitopes des cellules T restreints par HLA-DQ8 tandis que la précision et l'efficacité des modèles basés sur la structure récemment développés doivent être améliorées.
Résultats
Nous décrivons une approche de prédiction basée sur la structure combinée pour la prédiction des épitopes des cellules T restreints par DQ8 en utilisant un protocole d'amarrage rapide et précis récemment développé, pDOCK, et un clustering basé sur le potentiel électrostatique de surface moléculaire (MSEP) des interfaces de liaison pMHC. Le modèle de prédiction a été rigoureusement formé, testé et validé à l'aide de peptides de liaison et de non-liaison DQ8 vérifiés expérimentalement. La précision élevée de la prédiction de liaison au CMH est validée par rapport à des données expérimentales indépendantes (aire moyenne sous la courbe ROC ou AROC moyenne> 0,94). Notre modèle prédit également correctement tous les registres de liaison et les activateurs de cellules T connus avec une valeur prédictive positive (VPP) de 0,91 ou 91 %. Nous avons également étudié les schémas de liaison des peptides de liaison à DQ8 et confirmé l'existence d'épitopes peptidiques qui ne sont pas conformes aux motifs de liaison au peptide consensus spécifique à DQ8.
Conclusions
Nous avons développé un modèle qui peut être appliqué avec succès comme protocole générique pour une identification in silico facile des peptides de liaison HLA-DQ8 et donc des épitopes potentiels des cellules T spécifiques à DQ8. Le modèle actuel est donc applicable au criblage de candidats vaccins potentiels à partir de peptides de liaison à DQ8, indépendamment de la liaison au peptide consensus ou des motifs de séquence. Nous avons également illustré une discrimination efficace de différentes catégories de liants des non-liants ainsi que de différentes catégories d'agonistes du pMHC des non-agonistes, tout en prédisant avec précision les registres de liaison des peptides restreints à DQ8. Cette approche combinée fournit un ensemble d’outils informatiques sensibles et spécifiques pour faciliter le criblage à haut débit de peptides pour des applications immunothérapeutiques telles que le contrôle des réponses allergiques et auto-immunes.