Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

Activation de l'immunoprotéasome au cours de la réponse antivirale précoce dans les cellules bêta pancréatiques de souris : de nouvelles perspectives sur la génération d'auto-antigènes dans le diabète de type I ?

Wieke Freudenburg, Madhav Gautam, Pradipta Chakraborty, Jared James, Jennifer Richards, Alison S Salvatori, Aaron Baldwin, Jill Schriewer, R Mark L Buller, John A Corbett et Dorota Skowyra

Français Le diabète de type 1 résulte de la destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques productrices d'insuline. L'immunoprotéasome, une version du protéasome qui collabore avec l'activateur 11S/PA28 pour générer des peptides immunogènes destinés à être présentés par les molécules du CMH de classe I, est depuis longtemps impliqué dans l'apparition de la maladie, mais on sait peu de choses sur la fonction et la régulation de l'immunoprotéasome dans les cellules bêta pancréatiques. Des informations intéressantes sur ces questions proviennent d'une analyse récente de l'immunoprotéasome exprimé dans les cellules bêta pancréatiques au cours des défenses antivirales précoces médiées par l'interféron β (IFNβ), un IFN de type I impliqué dans l'induction de l'état diabétique dans des modèles humains et animaux. En utilisant des îlots de Langerhans de souris et la lignée cellulaire d'insulinome MIN6, Freudenburg et al. Les auteurs ont découvert que l'IFNβ stimule l'expression de l'immunoprotéasome et de l'activateur 11S/PA28 d'une manière fondamentalement similaire à l'immuno-inducteur classique IFNγ, avec un timing similaire d'accumulation et de déclin de l'ARNm ; une activation transcriptionnelle similaire médiée principalement par l'IRF1 et des niveaux d'ARNm et de protéines similaires. De plus, ni l'IFNβ ni l'IFNγ n'ont modifié l'expression des sous-unités protéolytiques régulières ni empêché leur incorporation dans les noyaux protéolytiques. En conséquence, les immunoprotéasomes présentaient des combinaisons stochastiques de sites immunitaires et protéolytiques réguliers, une disposition qui augmenterait probablement la probabilité avec laquelle des peptides immunogènes uniques sont produits. Cependant, les immunoprotéasomes n'étaient activés par le 11S/PA28 que dans des conditions d'épuisement de l'ATP. Un mécanisme empêchant l'activation de l'immunoprotéasome à des niveaux élevés d'ATP n'a jamais été décrit auparavant et pourrait avoir une importance majeure en termes de régulation, car il pourrait supprimer la génération de peptides immunogènes lorsque les cellules accumulent l'immunoprotéasome et le 11S/PA28, et activer le traitement des antigènes uniquement lorsque les niveaux d'ATP chutent. Nous discutons des implications de ces nouvelles découvertes sur le lien entre la réponse antivirale précoce et l'apparition du diabète de type 1.