Journal des antiviraux et des antirétroviraux
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Abstrait

Les variants du VIH-1 présentant une sensibilité réduite à l'oligosaccharide sulfaté muparfostat contiennent des mutations dans les glycoprotéines d'enveloppe gp120 et gp41

Joanna Said, Elin Andersson, Edward Trybala et Tomas Bergstrom

La fixation du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) aux cellules hôtes est principalement médiée par les molécules de surface cellulaire CD4 et l'un des co-récepteurs de chimiokine CCR5 ou CXCR4, et est facilitée par les chaînes d'héparane sulfate cellulaires des syndécanes. Bien que les mimétiques de l'héparane sulfate présentent une puissante activité anti-VIH-1 dans les cellules en culture, ces composés n'ont pas réussi à prévenir l'infection chez l'homme lorsqu'ils ont été utilisés dans des essais cliniques comme microbicides. Nous avons précédemment montré que l'oligosaccharide de faible poids moléculaire et fortement sulfaté muparfostat couplé au cholestanol présentait une activité virucide tandis que le muparfostat non conjugué (anciennement connu sous le nom de PI-88) inhibait l'infection par le VIH-1 des cellules en culture de manière réversible uniquement. Pour commencer à clarifier les différentes puissances anti-VIH-1 du muparfostat et du conjugué muparfostat-cholestanol, dans ce travail, nous avons cherché à sélectionner la résistance virale en utilisant le muparfostat moins puissant. La souche de laboratoire HIV-1IIIB a été propagée successivement dans des cellules H9 en présence du composé. Le virus sélectionné après 21 à 24 passages s'est avéré être environ 3 à 4 fois moins sensible au muparfostat que la souche HIV-1IIIB originale ou que le virus témoin passé en parallèle en l'absence de muparfostat. L'analyse comparative des séquences nucléotidiques de ces virus a révélé la présence de la substitution I152V dans V2, du changement K276R dans V3, de la délétion de la répétition de cinq acides aminés 366FNSTW370 dans V4 de gp120 et des altérations L33S et A101T dans le composant transmembranaire gp41 du virus passé au muparfostat. La sélection de variants viraux avec des mutations dans gp41 était une observation inattendue car cette protéine du VIH-1 est rarement ciblée par les polysaccharides sulfatés.