Ingénierie enzymatique
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Abstrait

Méthode très efficace et contrôlable pour la sulfatation des complexes de glucides

Chih-Wei Chang

Les glycosaminoglycanes sulfatés (GAG) sont des molécules biologiques importantes, dont un certain nombre, par exemple l'héparine, le fondaparinux sodique (ARIXTRA®) et le polysulfate de pentosane sodique (ELMIRON®), sont utilisés en clinique depuis des décennies. Une étape clé dans la préparation des glucides sulfatés homogènes est une méthode chimique O- et N-sulfatation efficace, reproductible et évolutive. Une difficulté importante qui survient lors des tentatives de sulfater des substrats polyfonctionnels en utilisant des approches conventionnelles est la conversion incomplète et le résultat imprévisible. Dans cette présentation, nous décrivons une nouvelle méthode de sulfatation chimique [1] appliquée avec succès à l'O- et N-sulfatation d'une large gamme de substrats pour la synthèse d'une bibliothèque de fragments homogènes discrets d'héparane sulfate allant des mono aux octasaccharides qui a été exploitée pour découvrir les interactions de liaison spécifiques des fragments de GAG ​​​​purs avec des protéines et dans des complexes métallo-organiques [2,3,4]. Entre-temps, nous avons exploité cette nouvelle méthode pour éliminer une bibliothèque de mimétiques GAG fortement sulfatés comme puissants inhibiteurs de l'infection par EV71 [5]. Nous avons également étendu avec succès ce nouveau protocole au sulfate d'un substrat polyol à une échelle de 232 grammes dans le laboratoire universitaire et avons transféré la technologie à la production GMP (échelle 7 kg) d'un candidat médicament phare actuellement en essai clinique humain pour le développement thérapeutique contre le sepsis.