Journal de la leucémie
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Abstrait

Répartition génotypique des variants de la dihydrofolatéréductase et leur rôle dans la susceptibilité à la leucémie lymphoblastique aiguë dans la population indienne : une analyse expérimentale et informatique

Sunitha Kodidela, Suresh Chandra Pradhan, Jayaraman Muthukumaran, Biswajit Dubashi, Teresa Santos-Silva et Debdatta Basu

Objectifs : Établir les fréquences alléliques et génotypiques des variants de la dihydrofolate réductase (DHFR) -317A>G et -680C>A dans la population indienne, trouver l'association de ces variants avec le risque de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) et analyser les effets des SNP non synonymes (nsSNP) et des variants de la région 3'non traduite (3'UTR) du gène DHFR sur sa structure et sa fonction à l'aide d'outils in silico.
Méthodes : Au total, 235 volontaires sains non apparentés (témoins) et 127 patients atteints de LAL (cas) ont été recrutés pour l'étude. L'ADN a été extrait des leucocytes périphériques. Le génotypage des polymorphismes de la DHFR a été réalisé par PCR en temps réel. Nous avons étudié l'effet délétère des nsSNP et des variants dans la région 3'UTR du gène DHFR grâce à des plateformes informatiques.
Résultats : Dans la présente étude, la fréquence des allèles DHFR -317G et -680 A s'est avérée être respectivement de 33,3 % et 59,8 %. Les variants DHFR étudiés (rs408626 et rs442767) ne conféraient pas de risque significatif de LAL. L'analyse in silico a révélé que trois nsSNP affectent potentiellement la structure, la fonction et l'activité de la protéine DHFR. Quatre sites de liaison de microARN se sont avérés fortement affectés en raison des SNP 3'UTR. De plus, la simulation d'amarrage a suggéré que l'ordre d'affinité de liaison du méthotrexate envers les formes natives et les trois formes mutantes de DHFR est D153V (rs121913223) > native > G18R (rs61736208) > D187Y (rs200904105).
Conclusion : Il s'agit de la première étude à rapporter la distribution normative des génotypes des variants DHFR dans la population indienne et à signaler également que les variants DHFR (-317A>G et -680C>A) ne confèrent pas de risque potentiel de développement de la LAL. Des différences interethniques existent dans la distribution des génotypes des variants DHFR, ce qui peut entraîner une variabilité de la réponse thérapeutique aux substrats DHFR. L'analyse de la séquence protéique a révélé que rs200904105 influence le processus de phosphorylation (modification post-traductionnelle) de DHFR et la simulation d'amarrage a suggéré que le méthotrexate avait une affinité plus élevée envers la forme mutante rs121913223. Par conséquent, des études sont nécessaires pour explorer l'impact clinique de ces variants dans la population indienne.