Cardiologie clinique et expérimentale
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Abstrait

Évolution des concepts dans les stratégies de réduction du LDL : y sommes-nous ?

Giovanni Cimmino, Francesco S Loffredo, Giulia Arena et Paolo Golino

Les taux plasmatiques élevés de lipoprotéines de basse densité (LDL) représentent l'un des principaux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, comme le montrent de nombreuses études épidémiologiques. D'autre part, des essais randomisés conçus pour évaluer l'impact clinique des interventions hypolipidémiantes ont clairement montré que la réduction des taux plasmatiques de LDL entraînait une diminution significative des événements cardiovasculaires majeurs. Sur la base de ces observations, la modulation pharmacologique des LDL a été largement étudiée. Les statines, seules ou en association, représentent les agents les plus puissants disponibles à ce jour pour atteindre les taux de LDL suggérés par les recommandations actuelles. Cependant, chez certains patients, la réduction recommandée des LDL est difficile à atteindre en raison de facteurs génétiques (hypercholestérolémie familiale), d'effets secondaires (intolérance aux statines) ou simplement d'une réponse insuffisante. Au cours des dernières années, notre compréhension des mécanismes de base impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines a progressé de manière significative. Le rôle crucial de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) a émergé. La principale fonction caractérisée de PCSK9 concerne la liaison aux récepteurs LDL-C (LDLR) dans les hépatocytes. Cependant, PCSK9 n'interfère pas avec la liaison entre le LDL et son propre récepteur, mais avec la capacité de ce dernier à revenir à la surface de l'hépatocyte et à se lier à de nouvelles molécules LDL. Sur la base de ces observations, le blocage de PCSK-9 pourrait réduire la clairance du LDLR, augmentant ainsi la capacité du LDLR à éliminer les LDL circulantes. L'inhibition pharmacologique de cette protéine a été proposée comme nouvelle approche thérapeutique. Les preuves cliniques disponibles à ce jour semblent pleinement étayer cette hypothèse.