Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

ER β et ER α régulent différemment l'activation des lymphocytes T NKT et V γ 4+ et la réponse des lymphocytes T régulateurs chez les souris infectées par le virus Coxsackie B3

Sally Huber

Objectifs : La myocardite induite par le virus Coxsackie B3 (CVB3) dépend du sexe, les hommes développant une maladie plus grave que les femmes. Des études antérieures ont montré que les hormones associées au sexe déterminent le biais sexuel, la testostérone et la progestérone favorisant la myocardite tandis que l'œstrogène (E2) est protecteur. Il existe deux principaux récepteurs aux œstrogènes : le récepteur alpha aux œstrogènes (ERα) et le récepteur bêta aux œstrogènes (ERβ). L'objectif de la présente étude était de déterminer le rôle relatif de ces récepteurs dans la susceptibilité à la myocardite et le mécanisme de leur action.
Méthodes : Des souris femelles C57Bl/6 de type sauvage et des souris C57Bl/6 déficientes en ERα ou ERβ ont été infectées par voie intrapéritonéale avec 102 unités de formation de plaques CVB3. Après 7 jours, les cœurs ont été évalués pour les titres viraux par un test de formation de plaques et une inflammation myocardique. Les cellules lymphoïdes provenant de la rate ou infiltrant le cœur ont été caractérisées par marquage avec des anticorps incluant CD4, CD25, FoxP3, IFNγ, IL-4, CD11b, CD1d, Vγ4, TCRβ, ou avec le tétramère CD1d et évaluées par cytométrie de flux. Pour confirmer que la signalisation via des récepteurs d'œstrogènes distincts contrôlait la sensibilité à la myocardite et la réponse des cellules T régulatrices, des souris mâles C57Bl/6 ont été traitées avec l'agoniste spécifique d'ERα, le propyl pyrazole triol (PPT), l'agoniste d'ERβ, le diarylpropionitrile (DPN) ou le 17-β-estradiol (E2) comme agoniste non spécifique des récepteurs d'œstrogènes.
Résultats : La myocardite, les titres de virus cardiaques et le biais CD4+ Th1 (IFNγ) ont augmenté chez les souris ERαKO infectées et ont diminué chez les souris ERβKO infectées par rapport aux témoins C57Bl/6. Français Le biais CD4+Th1 et la gravité de la myocardite étaient inversement corrélés au nombre de cellules T régulatrices CD4+CD25+FoxP3+, qui étaient diminuées chez les souris ERαKO et augmentées chez les souris ERβKO. L'augmentation des cellules T régulatrices correspondait à une activation préférentielle des cellules T tueuses naturelles (NKT) chez les souris ERβKO. Les souris mâles C57Bl/6 traitées avec DPN ont montré une augmentation de la myocardite tandis que celles traitées avec PPT et E2 ont montré une diminution de la myocardite correspondant à une diminution (DPN) ou à une augmentation (PPT/E2) des réponses des cellules T régulatrices chez les souris mâles C57Bl/6. Le traitement DPN et PPT n'a eu aucun effet sur les réponses des cellules T régulatrices chez les souris NKT KO ou γδKO.
Conclusion : Ces résultats démontrent que ERα et ERβ modulent tous deux la sensibilité à la myocardite à CVB3 mais dans des directions opposées et que leur effet prédominant est médié par leur capacité à modifier les réponses des cellules T innées NKT et Vγ4+ chez l'hôte infecté. Ce sont ces cellules T innées qui modulent positivement ou négativement les réponses des cellules T régulatrices.