Journal de la leucémie
Libre accès

Abstrait

Greffe de leucémie myéloïde aiguë primaire humaine définie par profilage génétique intégré chez des souris NOD/SCID/IL2rγnull pour une évaluation thérapeutique préclinique à base de céramide

Brian M. Barth*, Nichole R. Keasey, Xujung Wang, Sriram S. Shanmugavelandy, Raajit Rampal, Todd Hricik, Myles C. Cabot, Mark Kester, Hong-Gang Wang, Leonard D. Shultz, Martin S. Tallman, Ross L. Levine, Thomas P. Loughran Jr. et David F. Claxton1

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie très hétérogène et de mauvais pronostic, avec peu d'options thérapeutiques disponibles. De nouvelles avancées sont nécessaires de toute urgence, mais il manque des modèles efficaces pour tester les thérapies expérimentales. Récemment, il a été démontré que les souris NOD/SCID/IL2rγnull (NSG) greffaient une LMA humaine primaire d'une manière qui récapitulait la maladie naturelle et sa progression. De plus, un profilage génomique intégré a été utilisé pour affiner la stratification du risque de LMA. Dans cette étude, nous avons démontré la greffe d'une LMA primaire définie moléculairement chez des souris NSG. Nous avons montré que les LMA qui expriment des mutations DNMT3A, qui prédisent un résultat défavorable, se greffaient avec une efficacité exceptionnelle. Enfin, nous avons démontré que les souris NSG greffées avec une LMA humaine peuvent être utilisées efficacement pour étudier de nouvelles thérapies à base de céramide. La céramide est un sphingolipide bioactif qui a été impliqué comme inducteur de l'apoptose. L'augmentation des taux de céramides dans les cellules cancéreuses, soit par administration exogène, soit en provoquant la génération de céramides intracellulaires, est l'objectif des thérapies à base de céramides. Dans cette étude, nous avons utilisé le modèle murin NSG greffé d'AML humaine pour évaluer la céramide C6 à chaîne courte nanoliposomale et une formulation nanoliposomale de l'inducteur de céramide tamoxifène. Dans l'ensemble, le modèle NSG est susceptible de s'avérer inestimable dans l'étude de nouveaux agents, tels que les thérapies à base de céramides, avec la capacité de définir une activité thérapeutique contre une AML spécifique définie moléculairement et stratifiée par risque.