Cardiologie clinique et expérimentale
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Abstrait

Étude in vitro examinant l'activité de la vildagliptine et de la sitagliptine contre les effets induits par l'hyperglycémie dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine

Lucia La Sala, Stefano Genovese et Antonio Ceriello*

Contexte : Dans le diabète, le dysfonctionnement endothélial entraîne des complications vasculaires qui ont un impact négatif sur l'évolution du patient. Le dysfonctionnement endothélial peut être médié par le stress oxydatif induit par l'hyperglycémie, l'activation de la protéine kinase C-β (PKC-β) et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Comme ces événements sont antagonisés par le peptide de type glucagon-1 (GLP-1), une stratégie thérapeutique capable d'augmenter les taux de GLP-1 peut prévenir l'altération endothéliale, offrant ainsi un bénéfice clinique aux patients diabétiques.

L'objectif de la présente étude était de tester la capacité des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), connus pour augmenter les niveaux de GLP-1, à contraster les effets induits par l'hyperglycémie dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC).

Méthodes : Les cellules HUVEC cultivées pendant 21 jours dans des conditions de glucose continu normal ou élevé (respectivement NG et HG) ont été traitées avec les inhibiteurs de la DDP-4 vildagliptine et sitagliptine (5 nM), ou avec GLP-1 (50 nM, comme témoin) pendant 1 h. Après la récolte des cellules, les marqueurs suivants ont été quantifiés : espèces réactives de l'oxygène (ROS), ARNm de la protéine interagissant avec la thioredoxine (TXNIP) et ARNm de la PKC-β (stress oxydatif) ; transcrits BAX et BCL-2 (apoptose) ; ARNm BIP, CHOP et IRE-10 (stress ER) et récepteur GLP-1 (GLP-1R).

Résultats : Dans notre modèle expérimental, par rapport au NG, le HG a confirmé qu'il déclenchait une augmentation significative du stress oxydatif, de l'apoptose et du stress du RE tout en réduisant l'expression du GLP-1R. Dans les conditions du NG, aucun traitement n'a exercé d'effet. En revanche, lorsque les cellules HUVEC cultivées dans des conditions de HG ont été traitées avec des inhibiteurs de DDP-4, une amélioration globale significative a été observée en termes de stress oxydatif et du RE et de réduction de l'apoptose. Notamment, l'activité de la vildagliptine était légèrement meilleure que celle de la sitagliptine et les deux exerçaient des effets comparables à ceux du GLP-1.

Conclusions : L'inhibition de la DDP-4 par la vildagliptine et la sitagliptine a eu une action protectrice, similaire à celle du GLP-1, sur les cellules HUVEC contre les effets induits par l'HG. Nos résultats préliminaires suggèrent que, chez les patients diabétiques, cette stratégie pourrait être bénéfique pour contrer le dysfonctionnement endothélial.