Journal des antiviraux et des antirétroviraux
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Abstrait

Voies de résistance aux médicaments et impact de la mutation de la protéase L10I/V dans les sous-types non B du VIH-1

Alpha Haidara, Annie Chamberland, Mohamed Sylla, Souleymane Ag Aboubacrine, Mamadou Cissé, Hamar A. Traoré, Moussa Y. Maiga, Anatole Tounkara, Vinh Kim Nguyen et Cécile L. Tremblay

Contexte : Les voies moléculaires de la résistance aux médicaments n'ont pas encore été entièrement caractérisées dans les sous-types non B du VIH-1. De plus, les polymorphismes tels que la protéase L10I/V sont omniprésents dans les sous-types non B, mais leurs implications biologiques sont encore inconnues. Nous avons évalué les voies de résistance émergeant lors de l'échec du traitement dans une cohorte d'individus infectés par le VIH au Mali, et caractérisé in vitro le rôle de L10I/V.
Méthodes : Des tests de résistance génotypique ont été réalisés sur du plasma obtenu de 132 individus infectés par le VIH au Mali avant et après 9 mois de traitement en utilisant le séquençage de population. Des virus chimériques CRF02_AG contenant des mutants 10I/V CRF02_AG ont été construits en utilisant la mutagenèse dirigée et la sensibilité aux inhibiteurs de protéase (IP) ainsi que la capacité de réplication ont été déterminées dans un test de culture de PBMC.
Résultats : Au début du traitement, 11/132 patients (8,3 % ; IC à 95 % 3,6-13,0 %) présentaient des mutations de résistance aux INTI (D67N, T69N, L210W, K219E et T215A) ou aux INNTI (K103N, V108I et V179E). Parmi ces 11 patients, 5 porteurs de mutations INNTI étaient en échec virologique après 9 mois de traitement. Six autres porteurs d'une mutation d'un analogue de la thymidine (TAM) n'ont pas montré de résistance complète. Au total, 18/132 patients (14,0 % ; IC à 95 % 8,1-19,9 %) ont échoué à 9 mois et des mutations de résistance aux INTI ou aux INNTI ont pu être identifiées chez 8 patients (6,10 % ; IC à 95 % 2,0-10,2 %). Français La mutation NRTI M184V était la plus fréquemment observée, suivie des mutations NNRTI Y181C et K103N. Des polymorphismes dans la protéase tels que L10I/V ont été fréquemment observés. Leur rôle a été évalué in vitro. CRF02_AG _{wt_10L} a montré une légère augmentation de la CI50 pour le darunavir, le lopinavir et le nelfinavir par rapport au sous-type B _{HXB2_10L} avec respectivement 1,2, 1,3 et 1,5 Fold-Changes (FC). Les virus mutants CRF02_AG _L10I et CRF02_AG _L10V ont montré une légère augmentation de la CI50 pour l'indinavir avec 1,30 et 1,20 FC et une légère diminution de la CI50 pour le lopinavir avec respectivement 0,78 FC et 0,75 FC par rapport à CRF02_AG _{wt_10L} . Nous n’avons pas observé de différence de capacité réplicative entre CRF02_AG _{wt_10L} et HXB2. Cependant, par rapport à CRF02_AG _{wt_10L} , les mutants, virus CRF02_AG _L10I et CRF02_AG _L10V ont montré une réduction significative de la capacité de réplication de 10% (p<0,03) et 12% (p<0,02) respectivement.
Conclusion : La résistance primaire aux INTI et aux INNTI impacte la réponse au traitement. La présence d’une seule mutation TAM peut avoir un impact limité sur le traitement de première intention dans CRF02_AG. Un polymorphisme commun dans les sous-types non-B, L10V, peut affecter la sensibilité de certains IP. Dans le contexte d’une utilisation à grande échelle des antirétroviraux, la surveillance de l’émergence de résistances dans les sous-types non-B est importante pour préserver les options thérapeutiques.