Journal de la leucémie
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Abstrait

Analyse du potentiel leucémogène in vivo de Bclxl

Kumar Saurabh, Michael T Scherzer, Amy Song, Kenneth W Yip, John C Reed, Chi Li, Levi J Beverly

La surexpression des membres anti-apoptotiques de la famille BCL2 a été observée dans tous les types de cancer. Un membre de la famille, BCLxl (lymphome à cellules B extra-large), est connu pour être associé à la progression de la leucémogenèse. Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur la compréhension des domaines de BCLxl responsables de la puissance oncogène in vivo. À cette fin, nous avons utilisé des protéines BCLxl modifiées avec des domaines transmembranaires alternatifs ou des protéines BCLxl chimériques contenant des domaines d'une protéine de type BCL2 moins puissante, BCLb. Comme prévu, les souris recevant de la moelle osseuse exprimant uniquement MYC développent une leucémie en 100 jours, tandis que la coexpression de MYC avec BCLxl de type sauvage a conduit à une leucémie myéloïde agressive avec une latence moyenne d'environ 25 jours. Il est intéressant de noter que les souris injectées avec de la moelle osseuse coexprimant MYC et BCLxl ciblant spécifiquement les mitochondries ou le RE ont également succombé à la leucémie avec une latence moyenne d'environ 25 jours. De plus, notre étude a été étendue pour examiner le rôle du domaine BH4 dans la conduite d'une leucémogenèse puissante. Les souris injectées avec de la moelle osseuse coexprimant MYC et BCLb succombent à la leucémie en moyenne ~55 jours, mais il est intéressant de noter qu'une protéine BCLxl contenant uniquement la région de boucle de BCLb a conduit la leucémogenèse induite par MYC avec la même latence que BCLxl de type sauvage. Ces données suggèrent que la localisation de BCLxl exogène dans les mitochondries ou le RE n'est pas un dictateur constant de la puissance oncogène in vivo. De plus, nos résultats suggèrent que le domaine de boucle de BCLb et BCLxl n'est pas responsable de la puissance leucémogène in vivo. Cette étude fournit des détails mécanistes supplémentaires sur les fonctions biochimiques de BCLxl.