Chimiothérapie : Libre accès
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Abstrait

Découverte d'un nouvel hybride avec des dérivés de resvératrol et d'ester de Hantzsch comme activateurs induisant la mort cellulaire autophagique dans les cellules tumorales NCI-H460 par la production de ROS

George Martin*, Stephen Karong

Sur la base de la conception intégrée de médicaments à base de fragments, de la synthèse et des évaluations in vivo , une série de nouveaux dérivés de resvératrol et d'ester de Hantzsch (ReHa) sont découverts comme inducteurs de mort autophagique. Le composé ReHa-2 est l'inducteur le plus puissant avec des valeurs de CI50 aussi basses que 9,9 mM par rapport à la molécule Nitrendipine (NIP) dans la mort cellulaire autophagique. Le composé ReHa-2 entraîne la mort des cellules autophagiques au lieu de la nécrose ou de l'apoptose dans les cellules humaines NCI-H460. Une étude mécaniste révèle que ReHa-2 est capable d'augmenter la protéine LC3-II (un marqueur de l'autophagie) et de réduire p62 de manière dépendante du temps et de la dose. De plus, ReHa-2 peut activer les MAPK et la voie de signalisation Akt. De plus, nous avons identifié que ReHa-2 déclenchait plus de génération de ROS par rapport au NIP dans les cellules NCI-H460. Il est à noter que la cytotoxicité induite par ReHa-2 contre les cellules NCI-H460 peut être significativement modifiée par un prétraitement des cellules avec le CAT (un piégeur spécifique de H2O2 ) _{et le} DTT (un nucléophile contenant du sulfhydryle pour éteindre les ROS), ce qui suggère que les ROS (comprenant principalement H2O2 _{) induits par ReHa- 2} sont responsables de sa cytotoxicité contre les cellules NCI-H460. Nos résultats suggèrent que ReHa-2 présente de puissants activateurs en induisant la mort cellulaire autophagique par la production de ROS.