Bruce D. Donné
Les travaux de développement de médicaments contre l'hépatite B chronique (HBC) ont largement stagné au cours de la dernière décennie ou plus. Alors que des travaux épidémiologiques solides ont démontré que la clairance sérologique de l'HbsAg (guérison fonctionnelle) est associée à un risque considérablement réduit de cirrhose ou de CHC, ni la thérapie par interféron ni la thérapie à long terme par nucléus(t)ide ne sont associées à des taux significatifs de guérison fonctionnelle. Avec les récents succès obtenus dans le traitement curatif de l'hépatite C, le domaine est revenu aux efforts curatifs contre l'HBC et il y a eu une explosion du développement préclinique de médicaments contre de nouvelles cibles. Dans le cadre de ce processus, de nouvelles connaissances ont été acquises concernant la biologie de l'HBC. Cette conférence se concentrera sur la manière dont ces nouvelles connaissances biologiques se traduisent en nouveaux efforts de découverte de médicaments, sur les performances de ces nouvelles classes de médicaments en clinique et sur le rôle plus attendu de la combinaison de ces médicaments pour atteindre des taux significatifs et une guérison fonctionnelle avec une thérapie finie. Avec une morbidité et une mortalité élevées dans le monde, il existe un grand intérêt pour les thérapies efficaces contre le virus de l'hépatite B chronique (HBC).
Plusieurs dizaines d'agents expérimentaux sont en cours de développement pour le traitement de l'hépatite B chronique. Les antiviraux à action directe qui interfèrent avec une étape spécifique de la réplication virale, les agents ciblant l'hôte qui inhibent la réplication virale en modifiant la fonction de la cellule hôte, les antiviraux à action directe en cours de développement sont les thérapies d'interférence ARN, les inhibiteurs de la formation et de la transcription de l'ADN circulaire fermé covalent (ADNccc), les inhibiteurs de noyau/capside, les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la libération de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), les oligonucléotides antisens, y compris les agonistes du récepteur de type Toll, les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et l'interféron.
Dans cet article, nous discutons du stade clinique de développement de l'agent pour le traitement de l'hépatite B chronique, ainsi que des stratégies et des agents qui sont actuellement en phase d'évaluation et de découverte pour des cibles futures potentielles. Les approches efficaces contre l'hépatite B chronique peuvent nécessiter la suppression de la réplication virale. Certaines avancées récentes de la recherche ont fait naître l'espoir qu'une telle approche combinée pourrait permettre de trouver un remède fonctionnel contre l'hépatite B chronique dans un avenir proche. Le virus de l'hépatite B est un petit virus enveloppé à ADN partiellement double brin qui appartient à la famille des Hepadnaviridae . On estime que 240 millions de personnes sont chroniquement infectées par le VHB dans le monde, dont environ 75 % résident en Asie et 12 % en Afrique.
Bien que la prévalence globale de l’hépatite B chronique (HBC) soit nettement plus faible dans les pays occidentaux, on estime que la population HBC pourrait atteindre 2,2 millions de personnes aux États-Unis. Bien que tous les patients HBC ne développent pas de complications, l’HBC est l’une des principales causes de maladie du foie, de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC) dans le monde, avec environ 15 à 40 % des patients HBC développant des séquelles graves au cours de leur vie. Bien que ces thérapies puissent réduire les risques de décompensation hépatique et de CHC et améliorer la survie, elles n’entraînent généralement pas d’élimination de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg). La perte de l’HBsAg a été qualifiée de « guérison fonctionnelle » car elle est associée à une réduction de l’inflammation nécrotique du foie, à une augmentation de la régression de la fibrose hépatique, à une normalisation des taux d’alanine aminotransférase (ALT), à une réduction du risque de cirrhose du foie, de décompensation et de CHC, et à une augmentation de la survie. L'IFN étant associé à des effets indésirables importants chez de nombreux patients et nécessitant une administration parentérale, il n'est utilisé que chez un faible pourcentage de patients atteints d'hépatite C chronique. La perte d'HBsAg est encore plus faible chez les patients recevant un traitement NUC ; même avec un traitement à long terme pendant 5 à 7 ans, la perte d'HBsAg n'a été observée que chez 0,3 à 5 % des patients HBeAg-négatifs et 0 à 11,8 % des patients HBeAg-positifs et est restée largement stagnante au cours de la dernière décennie ou plus. Bien que des travaux épidémiologiques solides aient démontré que la séroclearance de l'HBsAg (guérison fonctionnelle) est associée à un risque considérablement réduit de cirrhose ou de CHC, ni le traitement par interféron ni le traitement à long terme par nucléos(t)ide ne sont associés à des taux significatifs de guérison fonctionnelle. Avec les récents succès obtenus dans le traitement curatif de l'hépatite C, le domaine a repris ses efforts curatifs dans l'hépatite C chronique et il y a eu une explosion du développement de médicaments précliniques contre de nouvelles cibles. Dans le cadre de ce processus, de nouvelles connaissances ont été acquises concernant la biologie de l'hépatite C chronique.
Cette conférence portera sur la manière dont ces nouvelles connaissances biologiques se traduisent en nouveaux efforts de découverte de médicaments, sur les performances de ces nouvelles classes de médicaments en clinique et sur le rôle plus attendu de la combinaison de ces médicaments pour atteindre des taux significatifs et une guérison fonctionnelle avec une thérapie finie. Avec une morbidité et une mortalité élevées dans le monde, il existe un grand intérêt pour des thérapies efficaces contre le virus de l'hépatite B chronique (CHB).