Ingénierie enzymatique
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Abstrait

Les dernières avancées et hypothèses sur le métabolisme mitochondrial de la L-Proline et l'autophagie : nouvelles perspectives et thérapeutiques possibles à l'ère de la pandémie de COVID-19 (soit 33 ans au laboratoire)

Maria Luigia Pallotta

Les recherches menées au cours de la dernière décennie ont élargi la vision dominante de la fonction mitochondriale des cellules bien au-delà de son rôle bioénergétique dans l'approvisionnement en ATP, reconnaissant que les mitochondries jouent un rôle essentiel dans les réponses des cellules à la transition métabolique et aux stress physiologiques. Des études antérieures sur Saccharomycescerevisiae de type sauvage ATCC 18790 et deux souches trouvées dans le raisin ont montré la capacité des mitochondries de levure à absorber et à oxyder la L-Proline ajoutée de l'extérieur. La L-Proline a provoqué la génération du potentiel de membrane mitochondriale (ΔΨ) avec un taux qui dépend du transport à travers la membrane mitochondriale comme l'ont montré les inhibiteurs N-éthylmaléimide et bathophénanthroline et autres. La dépendance du taux de génération de ΔΨ sur les concentrations croissantes de L-Proline présente une cinétique hyperbolique. Contrairement aux mammifères et aux plantes, en raison de l'ajout de L-Proline, dans des conditions physiologiques, l'apparition de glutamate n'a pas été trouvée en dehors des mitochondries de levure, comme mesuré par des expériences HPLC et par le système de détection GDH. Le métabolisme mitochondrial de la proline en réponse à la transition métabolique par rapport aux conditions environnementales de « fête » et de « famine » a également été débattu dans Pallotta 2005. Les écosystèmes stressants exercent une forte pression adaptative et les protéines qui facilitent ces processus d'adaptation sont des cibles médicamenteuses potentielles. Les nucléotides sont au cœur de la voie biochimique nécessaire à la croissance et à la réplication des cellules cancéreuses et les changements génétiques entraîneront une oscillation dans leurs pools. Bien qu'il soit douteux que l'effet Warburg provoque réellement le cancer, l'altération de l'absorption et du métabolisme du D-glucose induit un métabolisme oxydatif. L'homéostasie de la L-proline est essentielle dans une constellation de maladies humaines, dans le lien paramétéabolique entre le cancer, l'épigénétique et la bioénergétique (Pallotta 2013, 2014, 2016) où la dégradation et la biosynthèse sont fortement affectées par des oncogènes ou des gènes suppresseurs qui peuvent moduler les intermédiaires impliqués dans la régulation épigénétique. Le métabolisme mitochondrial alimenté par la L-Proline implique la conversion oxydative en LGlutamate par une L-Proline Déshydrogénase/Oxydase dépendante de la flavine et une L-Δ1-Pyrroline-5-carboxylate Déshydrogénase dépendante du NAD+. Dans Saccharomyces cerevisiae, un tube à essai important, Put1p et Put2p aident respectivement les cellules à répondre aux changements du microenvironnement nutritionnel en initiant la dégradation de la L-Proline après l'absorption mitochondriale (Pallotta 20013, 2014). Dans cette recherche préclinique, des composés de faible poids moléculaire ont été testés pour inhiber le transport mitochondrial de la L-Proline et les activités catalytiques de Put1p/Put2p. Ainsi, à la recherche de composés bioactifs naturels ciblant la L-Proline