Journal de la leucémie
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Abstrait

Efficacité combinatoire du céramide nanoliposomal et de l'antioxydant 7,8-benzoflavone pour la leucémie myéloïde aiguë

Brian M. Barth, Timothy J. Brown, Matthew T. Adams, Aileen M. Garcia, Lindsey N. Fisher, Jennifer L. Fritz, Adam J. Beck, Colin M. McGill, Mark Kester, Melissa A. Tran et David F. Claxton

Les thérapies à base de céramides ont récemment attiré l'attention en tant que thérapies antinéoplasiques. Il s'agit notamment de thérapies standard qui exercent en partie leur efficacité grâce à la génération de céramides, ainsi que de nouvelles thérapies qui cherchent à délivrer ou à augmenter spécifiquement les niveaux de céramides dans les cellules malignes. La céramide est un sphingolipide bioactif impliqué dans les voies de signalisation cellulaire apoptotique et de stress. Il a également été démontré qu'elle régule le stress oxydatif, ce qui peut annuler ses effets antinéoplasiques en favorisant la prolifération des cellules leucémiques. Le métabolisme de la céramide en métabolites neutres ou pro-oncogènes peut servir de voie supplémentaire de résistance thérapeutique. Dans cette étude, l'antioxydant 7,8-benzoflavone (BF) a été identifié grâce à un processus de criblage de bibliothèque chimique de produits naturels comme un composé qui peut augmenter l'efficacité du C6-céramide nanoliposomal (Lip-C6) dans les modèles cellulaires de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Cette étude démontre que le BF exerce un effet antioxydant dans la LAM, ce qui affine probablement la bioactivité du céramide en tant qu'agent antileucémique. Curieusement, il a été démontré que le BF bloque les pompes d'efflux de médicaments, telles que la P-glycoprotéine, ce qui permet au BF d'empêcher également la glycosylation du céramide médiée par la P-glycoprotéine. Dans cette étude, le BF a été formulé en nanoliposomes pour des études in vivo utilisant deux modèles murins de LAM. Le traitement de souris C3H/HeJ greffées avec une LAM induite par FLT3-ITD avec une formulation nanoliposomale combinatoire de BF et Lip-C6 a augmenté de manière significative la survie des souris au-delà de celle des formulations nanoliposomales contenant l'un ou l'autre agent seul. Cela contrastait avec l'extension modeste de la survie des souris C57BL/6J greffées avec des cellules C1498 AML utilisant soit un agent unique, soit des formulations nanoliposomales combinatoires. Dans l’ensemble, cette étude démontre que l’efficacité anti-AML de Lip-C6 en tant que thérapeutique à base de céramide peut être augmentée pour des types particuliers de LAM, tels que celui induit par FLT3-ITD, par un traitement combinatoire avec l’antioxydant BF.