Journal de recherche sur les tumeurs
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Les lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques dans l'immunothérapie contre le cancer : au-delà du CD19

Saad S Kenderian

La thérapie cellulaire CART (Chimeric Antigen Receptor T) représente une nouvelle thérapie puissante et potentiellement curative dans les hémopathies malignes. Les CART dirigés contre CD19 ont entraîné des taux de réponse complète impressionnants de 90 % dans la leucémie lymphoblastique aiguë et bon nombre de ces rémissions sont durables sans autre traitement. Des taux de réponse impressionnants ont également été rapportés dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique. CD19 représente une cible unique pour les cellules CART ; il est exprimé universellement sur les cellules leucémiques, a une expression tumorale limitée et l'aplasie des cellules B est bien tolérée. Une avancée verticale dans le domaine de l'immunothérapie par cellules CART consiste à étendre son application aux tumeurs malignes non B ainsi qu'aux tumeurs solides. Les cellules CART dirigées par BCMA ont été utilisées dans le myélome multiple réfractaire avec des résultats très encourageants. Les CART dirigés contre CD33 et CD123 ont montré une activité puissante dans des modèles précliniques de leucémie myéloïde aiguë et sont étudiés dans des essais cliniques de phase précoce. Leur expression sur l'hématopoïèse normale justifie le recours à une transplantation de sauvetage de suivi. De plus, des approches transitoires et l'introduction de mécanismes suicides sont nécessaires, dont plusieurs sont à l'étude. Enfin, différentes combinaisons immunothérapeutiques sont en cours de développement et d'optimisation et il s'agit d'une approche passionnante pour améliorer l'indice thérapeutique de la thérapie cellulaire CART. Les cellules T à récepteur d'antigène illusoire (également appelées cellules T CAR) sont des cellules T qui ont été génétiquement construites pour créer un récepteur de cellules T contrefait destiné à être utilisé en immunothérapie. Les récepteurs d'antigène illusoires (CAR, également appelés immunorécepteurs fantaisistes, récepteurs de cellules T illusoires ou récepteurs de cellules T contrefaits) sont des protéines réceptrices qui ont été conçues pour donner aux cellules T la nouvelle capacité de se concentrer sur une protéine particulière. Les récepteurs sont illusoires car ils consolident à la fois les capacités d'autorité antigénique et d'initiation des cellules T en un seul récepteur. Le traitement par cellules T véhiculaires utilise des cellules T conçues avec des CAR pour le traitement du cancer. L'objectif de l'immunothérapie CAR-T est de modifier les cellules T pour qu'elles détectent les cellules cancéreuses afin de les cibler et de les détruire plus efficacement. Les chercheurs prélèvent des cellules T sur des individus, les modifient génétiquement, puis mélangent les cellules CAR-T suivantes aux patients pour attaquer leurs tumeurs. Les cellules CAR-T peuvent être obtenues soit à partir de cellules T du sang d'un patient (autologues), soit à partir des cellules T d'un autre donneur solide (allogéniques). Lorsqu'elles sont séparées d'un individu, ces cellules T sont génétiquement conçues pour communiquer un CAR particulier, qui les programme pour cibler un antigène présent à l'extérieur des tumeurs. Pour des raisons de sécurité, les cellules CAR-T sont conçues pour être explicites à un antigène communiqué sur une tumeur qui n'est pas communiqué sur des cellules solides. Une fois les cellules CAR-T implantées chez un patient, elles agissent comme un « médicament vivant » contre les cellules cancéreuses.Lorsqu'ils interagissent avec leur antigène ciblé sur une cellule, les cellules CAR-T s'y lient et deviennent actives, puis continuent à se multiplier et deviennent cytotoxiques. Les cellules CAR-T détruisent les cellules par plusieurs facteurs, notamment la multiplication cellulaire intensive, augmentant leur toxicité pour les autres cellules vivantes (cytotoxicité) et en provoquant la libération accrue de substances pouvant affecter d'autres cellules, telles que les cytokines, les interleukines et les facteurs de croissance. Les bactéries du système immunitaire sont génétiquement conçues pour communiquer des récepteurs d'antigènes spécifiques spécifiquement dirigés contre les antigènes des cellules tumorales d'un patient, puis incorporées au patient où elles attaquent et tuent les cellules cancéreuses. L'échange adoptif de cellules T transmettant des CAR est un ennemi prometteur du traitement du cancer, car les cellules T adaptées aux CAR peuvent être conçues pour cibler pratiquement n'importe quel antigène associé à la tumeur. Les premières recherches sur les cellules CAR-T se sont concentrées sur les tumeurs malignes du sang. Les principaux médicaments approuvés utilisent des CAR qui ciblent l'antigène CD19, présent dans les tumeurs malignes induites par les cellules B, telles que la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Des efforts sont également en cours pour développer des CAR ciblant de nombreux autres antigènes de maladies du sang, notamment CD30 dans le lymphome de Hodgkin incontrôlable ; CD33, CD123 et FLT3 dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ; et BCMA dans d'autres myélomes. Les tumeurs solides ont introduit une cible plus difficile. L'identification de bons antigènes a été testée : ces antigènes doivent être fortement liés à la plupart des cellules cancéreuses, mais en grande partie absents des tissus normaux. Les cellules CAR-T ne sont pas non plus traitées efficacement au centre des tumeurs solides, et le microenvironnement tumoral hostile étouffe l'activité des cellules T. Les deux premiers traitements CAR-T approuvés par la FDA ciblent tous deux l'antigène CD19, présent sur de nombreux types de cancers des cellules B. Le tisagenlecleucel (Kymriah/Novartis) est approuvé pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs B (LAL) récidivante/résistante, tandis que l'axicabtageneciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) est approuvé pour traiter le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant/résistant. En mars 2019, environ 364 essais cliniques continus ont eu lieu dans le monde, impliquant des cellules CAR-T. La plupart de ces essais ciblent les maladies du sang : les traitements CAR-T représentent la plus grande partie de tous les essais pour les hémopathies malignes. Le CD19 reste la cible antigénique la plus courante, suivi du BCMA (généralement présent dans de nombreux myélomes). En 2016, des études ont commencé à étudier la faisabilité d'autres antigènes, par exemple le CD20. Les essais sur les tumeurs solides sont moins submergés par le CAR-T, avec environ une partie des préliminaires basés sur le traitement cellulaire incluant différentes étapes, par exemple les cellules NK.Malgré le fait que les taux de réduction clinique sous-jacents après le traitement par cellules CAR-T chez tous les patients atteignent 90 %, les taux d'endurance à long terme sont beaucoup plus faibles. La raison en est généralement l'augmentation des cellules leucémiques qui ne communiquent pas CD19 et échappent ainsi à la reconnaissance par les cellules CAR-T CD19, un phénomène connu sous le nom d'échappement antigénique. Les études précliniques créant des cellules CAR-T avec une double concentration de CD19 et CD22 ou CD19 et CD20 se sont révélées prometteuses, et les préliminaires envisageant une concentration bispécifique pour contourner la baisse de CD19 sont en cours.