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Abstrait

Combler le fossé entre la modélisation de la structure des protéines à partir d'un modèle unique et celle basée sur des fragments à l'aide de Spanner

Mieszko Lis, Taeho Kim, Jamica J. Sarmiento, Daisuke Kuroda, Huy Viet Dinh, Akira R. Kinjo, Kar-lou Amada, Srinivas Devadas, Haruki Nakamura et Daron M. Standley

Contexte : À mesure que la couverture des structures protéiques déterminées expérimentalement augmente, les approches de modélisation structurelle basées sur des fragments devraient jouer un rôle de plus en plus important dans la modélisation structurelle. Nous présentons ici une méthode de modélisation structurelle par laquelle un modèle structurel initial peut être étendu par l'ajout de fragments structurels pour correspondre plus étroitement à une séquence de requête alignée. Une base de données de fragments de protéines indexés par leurs coordonnées internes a été créée et une nouvelle méthodologie pour leur récupération a été mise en œuvre. Après la sélection et l'assemblage des fragments, les chaînes latérales sont remplacées et le modèle tout-atome est affiné par minimisation de l'énergie restreinte. Nous avons mis en œuvre la méthode proposée dans le programme Span-ner et l'avons évaluée à l'aide d'un ensemble précédemment publié de 367 boucles d'immunoglobuline (Ig), de 206 paires de modèles de requête historiques et d'alignements issus de l'expérience CASP (Critical Assessment of Protein Structure Prediction) et de 217 alignements structurels entre paires de modèles de requête homologues à distance. Le logiciel de modélisation basé sur les contraintes MODELLER et les résultats précédemment rapportés pour RosettaAntibody ont été utilisés comme références. Résultats : L'erreur dans les structures modélisées a été évaluée par l'écart quadratique moyen (RMSD) par rapport à la structure native, en fonction de l'identité de la séquence du modèle de requête. Pour l'ensemble de référence Ig, pour lequel un seul fragment a été utilisé pour modéliser chaque boucle, le RMSD moyen pour Spanner (3 +/- 1,5 Å) s'est avéré se situer à mi-chemin entre celui de MODELLER (4 +/- 2 Å) et de RosettaAntibody (2 +/- 1 Å). Pour les références CASP et d'alignement structurel, pour lesquelles les écarts représentent une petite fraction des résidus modélisés, la différence entre Spanner et MODELLER était bien inférieure aux écarts types de l'un ou l'autre programme. Le serveur Web et le code source de Spanner sont disponibles à l'adresse http://sysimm.ifrec.osaka-u.ac.jp/Spanner/. Conclusions : Pour une modélisation d'homologie typique, Spanner est au moins aussi bon, en moyenne, que l'approche pilotée par les contraintes sans modèle utilisée par MODELLER. Les résultats du modèle Ig suggèrent que lorsque les régions d'écart représentent une fraction significative de l'alignement, l'utilisation efficace des bibliothèques de fragments par Spanner, ainsi que la séquence locale et les informations structurelles secondaires, améliorent considérablement la précision du modèle sans augmentation spectaculaire du coût de calcul.