Journal du métabolisme des médicaments et de la toxicologie
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Abstrait

Indanes bioactifs : étude comparative in vitro du métabolisme du PH46A, un nouvel agent anti-inflammatoire potentiel et de la biosynthèse de son métabolite principal PH132

Tao Zhang, Gaia Scalabrino, Neil Frankish et Helen Sheridan

PH46A est le précurseur d'une nouvelle classe d'indanes bioactifs ayant un potentiel pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Un profil métabolique qualitatif in vitro de PH46A a été étudié dans des études précliniques, et le taux de son métabolisme dans des hépatocytes cryoconservés préparés à partir de rats Sprague Dawley mâles, de chiens Beagle, de singes Cynomolgus et d'humains mixtes a été comparé par LC-MS. L'ordre de clairance de PH46A a été déterminé comme étant rat>chien>singe>humain. L'espèce testée qui présentait les valeurs de clairance les plus proches de l'humain était le singe. Après incubation de PH46A avec des hépatocytes cryoconservés, 5 métabolites ont été identifiés, dont M1 (céto-PH46), M2 (PH46-OH, PH132), M3 (PH46-diOH), M4 (céto-glucuronide-PH46) et M5 (glucuronide conjugué-PH46). Il a été constaté que les métabolites humains M2 et M5 étaient également présents chez le rat, le chien et le singe, tandis que M1 était présent chez toutes les espèces sauf le singe. M2 a été détecté chez le chien et le singe par les conditions LC1, mais uniquement chez le chien par LC2. Par conséquent, le métabolisme du rat était le plus similaire à celui de l'homme, en termes de métabolites observés, mais tous les métabolites humains putatifs étaient présents chez le rat et le chien. Nous avons exploré plus en détail la caractérisation du métabolite clé M2 (PH46-OH). Un PH46-OH identique a été obtenu par une méthode d'oxydation biocatalytique à partir de PH46 en utilisant des microsomes de foie de rat (RLM) et des P450 hépatiques humains (Cyp2D6, Cyp 2C19 et Cyp 4A11) après criblage de panels selectAZyme de P450 microbiens, de P450 hépatiques humains recombinants et de différents microsomes. Le RLM a été utilisé dans la production à grande échelle et le PH132 a été isolé et caractérisé comme acide 4-(((1'S,2'S)-1',6-dihydroxy-1',3'-dihydro1H,2'H-[2,2'-biindane]-2'-yl)méthyl)benzoïque via LC-MS/MS, RMN et HRMS. Le site d'hydroxylation sur l'échafaudage biindane était inattendu. Les résultats de ces études ont fourni des informations précieuses pour les futures études pharmacocinétiques et toxicologiques in vivo.