Anatomie et physiologie : recherches en cours
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Abstrait

Association entre la surexpression du récepteur alpha des œstrogènes et le développement d'une hyperplasie résistante au tamoxifène et d'adénocarcinomes chez des souris génétiquement modifiées

Anne M Miermont, Marina Carla Cabrera, Silvina M Frech, Rebecca E Nakles, Edgar S. Diaz-Cruz et Maddalena Tilli Shiffert, Priscilla A Furth

Contexte : Le récepteur d'œstrogène alpha (ERα) et la cycline D1 sont fréquemment coexprimés dans le cancer du sein humain. Certaines études, mais pas toutes, lient la résistance au tamoxifène à la coexpression de la cycline D1 et de l'ERα. Chez la souris, la surexpression de la cycline D1 ou de l'ERα dans les cellules épithéliales mammaires est suffisante pour induire une hyperplasie mammaire. La surexpression de la cycline D1 chez la souris conduit à un adénocarcinome mammaire associé à des voies de signalisation des œstrogènes activées. La surexpression de l'ERα chez la souris conduit à une hyperplasie mammaire et à un cancer. De manière significative, le développement de la maladie chez ces souris est abrogé par la perte de la cycline D1.
Méthodes : Des modèles de souris génétiquement modifiés ont été utilisés pour déterminer si la surexpression de l'ERα démontrait ou non une coopérativité avec la surexpression de la cycline D1 dans le développement du cancer, la réaction au carcinogène chimique DMBA ou la réponse au tamoxifène. Résultats : L'ajout de la surexpression d'ERα à la surexpression de la cycline D1 a augmenté la prévalence de l'hyperplasie mais pas du cancer. L'exposition à une dose unique de DMBA n'a pas augmenté la prévalence du cancer dans aucun des génotypes bien que les souris surexprimant la cycline D1 aient montré une augmentation significative de l'hyperplasie. Le traitement au tamoxifène a été initié à la fois chez les jeunes et les plus âgés pour tester les différences de réponse spécifiques au génotype. Bien que les structures canalaires normales aient régressé dans tous les génotypes à la fois chez les plus jeunes et les plus âgés, le tamoxifène n'a pas réduit significativement la prévalence de l'hyperplasie ou du cancer dans aucun des génotypes. Tous les cancers qui se sont développés étaient positifs aux récepteurs hormonaux, y compris ceux qui se sont développés sous tamoxifène, et tous ont montré l'expression de la cycline D1 localisée dans le noyau. En résumé, le développement d'une hyperplasie et d'un cancer résistants au tamoxifène était associé à l'expression d'ERα et de la cycline D1. Conclusion : Ces modèles précliniques seront utiles pour tester des stratégies visant à surmonter la résistance au tamoxifène, peut-être en ciblant simultanément les voies de régulation du cycle cellulaire associées à la cycline D1.